人類免疫缺陷病毒陰性重癥肺孢子菌肺炎患者的臨床特征分析

劉顏崗 趙菲璠 周慶濤 孫永昌

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 100191

肺孢子菌肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia,PJP)為免疫抑制人群常見的機(jī)會性感染之一。艾滋病患者經(jīng)過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療后,PJP發(fā)病率從13.4/千人年下降到3.3/千人年,病死率也有所下降[1]。但近年來,隨著化療藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑應(yīng)用的增多,人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)陰性的免疫受損宿主罹患PJP 的越來越多。HIV陽性PJP患者的病死率為10%～20%,與之相比,HIV 陰性PJP患者的病情更重,病程進(jìn)展更快[1],病死率更高,達(dá)35%～55%[2]。因此,研究HIV陰性重癥PJP 患者的臨床特征,對于早期預(yù)警、改善預(yù)后意義重大。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性隊列研究,2013年1月至2017年12月于北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的PJP 患者86 例,中位年齡 (P25,P75) 為52.0 (39.0,65.0) 歲, 男 47 例(54.7%),女39例(45.3%)。根據(jù)氧合指數(shù)分為2組,重癥組[氧合指數(shù)≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)]49 例,非重癥組 (氧合指數(shù)＞300 mm Hg)37 例。本研究通過北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號M2017159)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合肺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)誘導(dǎo)痰或支氣管肺泡灌洗液病原學(xué)檢查確診為PJP (六胺銀染色肺孢子菌包囊和/或肺孢子菌PCR 陽性)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)HIV 陽性;(2)年齡＜18歲;(3)合并其他侵襲性肺部真菌感染或肺結(jié)核。

1.3 方法 收集患者臨床資料,包括性別、年齡、基礎(chǔ)病、糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑使用情況、臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸頻率、肺部濕啰音)、血常規(guī)、血清肌酐及尿素氮、血清白蛋白水平、乳酸、轉(zhuǎn)氨酶、降鈣素原、G 試驗、胸部CT 表現(xiàn)、病原學(xué)結(jié)果、抗菌藥物治療方案、糖皮質(zhì)激素使用情況、呼吸支持以及臨床轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。計量資料以M(P25,P75)表示,采用 Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗進(jìn)行比較。計數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示,采用χ2檢驗進(jìn)行比較。采用多因素logistic回歸分析明確重癥PJP 的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PJP患者基礎(chǔ)資料 86例PJP患者中,基礎(chǔ)疾病以腎移植最常見,為33例(38.4%),其次為腎臟疾病18例 (20.9%)(包括腎病綜合征8例、Ig A 腎病7 例、腎小球腎炎2 例、間質(zhì)性腎炎1例),自身免疫性疾病17例 (19.8%) (包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎6例、血管炎5例、未分化結(jié)締組織病3例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例、IgG4相關(guān)性疾病1例),血液病7例(8.1%) (包括淋巴瘤6例、溶血性貧血1例),間質(zhì)性肺病4例(4.7%),克羅恩病2例(2.3%),癌癥2 例 (2.3%),其他3 例 (3.5%)。所有患者中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑應(yīng)用的患者66例(76.7%),單用糖皮質(zhì)激素的患者14例(16.3%),單用免疫抑制劑的患者5 例 (5.8%),未應(yīng)用上述任何藥物的患者1例(1.2%)。

2.2 2組臨床資料比較 與非重癥組相比,重癥組患者年齡、發(fā)生高熱比例、呼吸頻率、肺部濕啰音者比例、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清降鈣素原、合并細(xì)菌感染者比例增加 (P值均＜0.05),血清白蛋白、血肌酐降低(P值均＜0.05)。見表1。

表1 2組肺孢子菌肺炎患者臨床資料比較

以病情嚴(yán)重程度為因變量,以年齡、呼吸頻率、肺部濕啰音、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清降鈣素原、合并細(xì)菌感染、血清白蛋白、血肌酐為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果表明年齡大、血清白蛋白水平低、呼吸頻率快為重癥PJP患者的獨立危險因素 (P值均＜0.05)。見表2。

表2 重癥肺孢子菌肺炎的獨立危險因素

2.3 2組治療及臨床轉(zhuǎn)歸比較 2組患者初始抗菌藥物治療方案選擇、療程及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用與否差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與非重癥組相比,重癥組患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 (潑尼松)劑量、應(yīng)用人免疫球蛋白、應(yīng)用無創(chuàng)機(jī)械通氣和有創(chuàng)機(jī)械通氣、醫(yī)院獲得性感染比例更多,病死率更高 (P值均＜0.05)。見表3。

表3 2組肺孢子菌肺炎患者治療及臨床轉(zhuǎn)歸比較

2.4 治療方案比較 抗菌藥物初始治療方案包括單用甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(trimethoprimsulfamethoxazole,TMP/SMZ)42 例 (48.8%)、TMP/SMZ聯(lián)合卡泊芬凈23例 (26.7%)、TMP/SMZ聯(lián)合克林霉素8 例 (9.3%)、TMP/SMZ 聯(lián)合卡泊芬凈及克林霉素7例(8.1%)、卡泊芬凈單用6例(7.0%)。替代治療方案包括上述5種及卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素。6種治療方案中,卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素2例均治療成功。其余5種治療方案失敗率由低到高依次是TMP/SMZ 聯(lián)合卡泊芬凈及克林霉素 (26.7%,4/15)、TMP/SMZ 單用(27.9%,12/43)、TMP/SMZ 聯(lián) 合 卡 泊 芬 凈(32.3%,10/31)、TMP/SMZ 聯(lián) 合 克 林 霉 素(33.3%,4/12)、卡泊芬凈單用 (42.9%,3/7)。單用TMP/SMZ 的劑量為15 mg·kg-1·d-1(按TMP成分計算劑量),而聯(lián)合方案中TMP/SMZ均減量使用,原因包括腎功能不全或胃腸道不耐受等。見表4。

表4 86例人類免疫缺陷病毒陰性肺孢子菌肺炎患者的藥物治療方案

3 討論

3.1 基礎(chǔ)疾病構(gòu)成及免疫受損情況分析 PJP 患者的基礎(chǔ)疾病構(gòu)成各研究不盡相同。Gaborit等[3]報道,血液系統(tǒng)腫瘤最常見 (35%),其次是實體器官移植(25%)、艾滋病毒感染(20%)、自身免疫性疾病 (12%)、實體惡性腫瘤 (11%)和原發(fā)性免疫缺陷(8%)。Lee等[4]報道,惡性血液病最常見(34.8%),其次為實體器官移植 (32.9%)、炎癥和自身免疫疾病 (14.6%)及各種器官腫瘤(11.6%),實體器官移植主要為腎移植(19.1%)?；A(chǔ)疾病的構(gòu)成與醫(yī)院的診療特色和收治人群有關(guān)。本研究以腎臟移植最常見,這與我院開展腎臟移植病例較多有關(guān)。

免疫受損是PJP 發(fā)生的危險因素[5]。本研究中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑應(yīng)用的患者66例 (76.7%),單用糖皮質(zhì)激素的患者14 例(16.3%),單用免疫抑制劑的患者5例 (5.8%),未應(yīng)用上述任何藥物的患者僅1 例 (1.2%)。Rekhtman等[5]的回顧性隊列研究表明PJP的總發(fā)病率為0.012%,其中聯(lián)合使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇類藥物的患者PJP 發(fā)病率最高 (0.199%),其次是單用免疫抑制劑(0.012%)、單用皮質(zhì)類固醇(0.008%)和未使用以上藥物(0.001%)。

3.2 PJP 患者發(fā)生重癥的獨立危險因素 重癥PJP病死率顯著增高,而老年人、低白蛋白血癥、呼吸頻率快為重癥患者的獨立危險因素,應(yīng)引起臨床重視。多數(shù)文獻(xiàn)支持老年人為PJP 發(fā)生的危險因素[6],和病死率增加有關(guān)[7],甚至是其獨立的危險因素[6,8]。本研究亦顯示老年人為重癥患者的獨立危險因素,老年人因其各臟器功能相對降低,更易發(fā)展至重癥。血清白蛋白水平是與病死率上升相關(guān)的危險因素[7],是死亡的獨立危險因素[9-10]。可能的原因為低白蛋白血癥降低了血漿膠體滲透壓,有效循環(huán)血量降低,使患者有可能出現(xiàn)重要器官灌注不足[9]。本研究證實低白蛋白血癥為重癥患者的獨立危險因素。研究表明,低白蛋白血癥與肺損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[11-13],肺損傷則表現(xiàn)為氧合指數(shù)下降。呼吸頻率增快,提示呼吸困難,客觀上可表現(xiàn)為氧合指數(shù)低,提示為重癥患者。有研究表明氧合指數(shù)低為PJP 患者死亡的獨立危險因素[9]。本研究證實呼吸頻率增快為重癥患者的獨立危險因素,有助于早期識別重癥患者。

3.3 PJP 治療方案 PJP 的抗菌治療仍是TMPSMZ為一線治療方案,二線治療方案是克林霉素+伯胺喹、噴他脒[14]。一項雙盲、隨機(jī)、多中心試驗[15]證實,克林霉素+伯胺喹的療效與TMPSMZ相似 (成功率分別為76%和79%),不良反應(yīng)更少[16]。一項meta分析[17]提示克林霉素聯(lián)合伯氨喹似乎是對肺孢子菌病一線治療藥物無反應(yīng)的最有效的替代治療方法,克林霉素-伯氨喹有效率為88%～92%,噴他脒為39%。因為在我國伯氨喹和噴他脒較難獲得,應(yīng)用較少,故本研究納入的患者均沒有使用這2種藥物。對于腎功能不全的患者,臨床通常減少TMP-SMZ 的使用劑量,并聯(lián)合應(yīng)用卡泊芬凈和/或克林霉素,由于TMP-SMZ并沒有足量給藥,所以本研究含有TMP-SMZ 的兩藥聯(lián)合治療方案的成功率仍低于TMP-SMZ 單藥足量治療,而上述3 種藥物聯(lián)合應(yīng)用與TMPSMZ單藥治療成功率相當(dāng)。有臨床研究[18]證實棘白菌素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)TMP-SMZ 和克林霉素方案治療可改善輕中度HIV 陰性PJP患者的預(yù)后,降低病死率,與本研究相一致。卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素治療的研究相對少,但是個案報道[19-21]提示卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素對于PJP治療是有效的。本研究中2例患者均治療成功。所以,對于不能耐受TMPSMZ或其治療失敗的患者,卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素是可供選擇的方案之一。

3.4 激素治療的價值 糖皮質(zhì)激素對于HIV 陰性PJP的治療價值尚無一致結(jié)論。一項回顧性研究證實糖皮質(zhì)激素并沒有提高HIV 陰性PJP患者的生存率[22]。Moon等[23]研究也提示輔助使用糖皮質(zhì)激素可能不會改善中度至重度HIV 陰性PJP患者的預(yù)后。但Pareja等[24]研究發(fā)現(xiàn)與≤30 mg潑尼松組相比,≥60 mg 潑尼松組雖然插管率 (75%比57%,P=0.442)和住院病死率 (44% 比36%,P=0.722)相似,但機(jī)械通氣所需時間縮短 [(6.3±6)d比(18.0±21)d,P=0.047],住ICU 時間減少[(8.5±7)d比(15.8±8)d,P=0.025],吸氧時間較短[(10.0±4)d比(32.2±33)d,P=0.05],提示適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能有助于重癥PJP 患者的康復(fù)。本研究中糖皮質(zhì)激素使用率高達(dá)88.4%,而病死率較低,只有12.8%,提示糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用可能有一定積極作用。另外,Walmsley等[25]報道糖皮質(zhì)激素還能夠降低TMP-SMZ 過敏反應(yīng)的發(fā)生率。HIV 患者機(jī)會性感染指南對于PJP 的糖皮質(zhì)激素治療建議[14]:對于PaO2＜70 mm Hg 或肺泡-動脈氧梯度≥35 mm Hg的患者,應(yīng)該在給予針對PJP 的抗菌藥物治療后的72 h內(nèi),盡早開始糖皮質(zhì)激素治療。療程21 d,第1～5 天,潑尼松40 mg,2次/d;第6～10天,40 mg,1次/d;第11～21天,20 mg,1次/d。

總之,HIV 陰性重癥PJP 患者病死率高,老年人、低白蛋白血癥、呼吸頻率快為重癥PJP 的獨立危險因素,臨床應(yīng)早期預(yù)警及干預(yù),從而改善患者臨床轉(zhuǎn)歸。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突