血清IL-18BP、STC-1水平與膿毒癥急性腎損傷及其預(yù)后的相關(guān)性分析

佟慶，侯燕燕，田穎，范志強(qiáng)，楊文宏

(秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)科重癥加強(qiáng)護(hù)理病房，河北 秦皇島 066000)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥最常見的并發(fā)癥，在感染引起的器官衰竭中，腎臟是最易受累的器官之一。臨床研究[1]發(fā)現(xiàn)，30%～50%的膿毒癥患者會(huì)發(fā)生AKI，其中嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克是發(fā)生AKI的主要因素，而合并AKI患者90 d病死率高達(dá)34%。因此，尋求血清學(xué)標(biāo)志物以準(zhǔn)確評(píng)估合并AKI患者病情及預(yù)后，將對(duì)此類患者的救治工作有一定的指導(dǎo)性意義。白細(xì)胞介素18(interleukin-18，IL-18)作為多效能的炎性細(xì)胞因子，可靈敏反映AKI腎功能受損情況[2]。白細(xì)胞介素18結(jié)合蛋白(IL-18 binding protein，IL-18BP)是IL-18天然的抑制劑，IL-18與IL-18BP之間的動(dòng)態(tài)平衡在機(jī)體防御及致病過程中起重要作用[3]。斯鈣素1(stanniocalcin-1，STC-1)是一種糖蛋白激素，主要表達(dá)于高度血管化的組織器官，其在腎臟疾病中的作用已逐漸引起研究者的關(guān)注[4]。但血清IL-18BP、STC-1水平在膿毒癥所致AKI患者預(yù)后判斷中的價(jià)值尚未明確，故本研究擬通過前瞻性臨床病例，分析IL-18BP和STC-1水平與膿毒癥AKI病情及預(yù)后的相關(guān)性，旨在為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2020年2月于秦皇島市第一醫(yī)院就診的163例膿毒癥患者，年齡47～84歲，平均(63.29±11.87)歲；男性92例，女性71例。另選擇35名同期體檢健康者作為對(duì)照組，年齡45～79歲，平均(62.67±12.13)歲；男性18例，女性17例。兩組年齡、性別比例資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。受試者及其家屬均知情研究目的及內(nèi)容且同意參與，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。膿毒癥患者納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷參考《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[5]；年齡>18歲；積極配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間<24 h或住院24 h內(nèi)死亡；既往腎移植手術(shù)史、慢性腎病史；近期接受造影檢查或服用腎毒性藥物；合并惡性腫瘤；自身免疫性疾?。粐?yán)重心臟和肝臟疾病史；慢性炎癥病史。

膿毒癥患者分組：(1)根據(jù)患者是否并發(fā)AKI分為AKI組和非AKI組，診斷依據(jù)參考《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》[6]，將AKI組患者分為1期組、2期組、3期組，其中，血清肌酐(serum creatinine，Scr)水平升高至基線值的1.5～1.9倍，或升高值≥26.5 μmol/L，且(或)尿量持續(xù)6～12 h低于0.5 mL/(kg·h)則評(píng)估為1期；SCr升高達(dá)基線值2～2.9倍，且(或)尿量持續(xù)≥12 h低于0.5 mL/(kg·h)評(píng)估為2期；SCr水平升高至超過基線值3倍，且(或)尿量持續(xù)≥24 h低于0.3 mL/(kg·h)，或無尿≥12 h評(píng)估為 3期。(2)根據(jù)AKI組患者腎功能轉(zhuǎn)歸情況，分為良好組和不良組；患者治療4周后評(píng)價(jià)腎功能情況，腎功能完全或部分恢復(fù)表示腎功能轉(zhuǎn)歸良好，若患者需要長期腎臟替代治療、死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥表示轉(zhuǎn)歸不良[6]。

1.2 治療方法

膿毒癥患者均接受抗感染、體液復(fù)蘇、血糖控制、營養(yǎng)支持等綜合性對(duì)癥治療，積極處理原發(fā)疾病，若患者出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)，給予機(jī)械通氣，液體超負(fù)荷時(shí)需要進(jìn)行血液凈化治療。

1.3 檢測方法

患者入院后需記錄其臨床資料，運(yùn)用急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)(acute physiology and chronic health scoring system，APACHEⅡ)評(píng)估患者病情嚴(yán)重情況；并采集患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)2 000 rpm離心10 min，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-18BP、STC-1的含量，試劑盒購自上海潤裕生物科技有限公司，檢測步驟參考試劑盒說明書，采用7170A全自動(dòng)生化檢測儀檢測Scr，儀器及配套試劑購自日本日立。對(duì)照組受試者靜脈血采集和檢測方法同上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組血清IL-18BP、STC-1及Scr水平的比較

三組受試者血清IL-18BP、STC-1及Scr水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中AKI組和非AKI組IL-18BP、STC-1及Scr均高于對(duì)照組(P<0.05)，且AKI組檢測結(jié)果高于非AKI組(P<0.05)。見表1。

表1 膿毒癥患者和健康者血清IL-18BP、STC-1及Scr水平的比較

2.2 不同AKI分期患者血清IL-18BP、STC-1水平的比較

不同AKI分期患者血清IL-18BP、STC-1水平及APACHEⅡ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中AKI 3期患者IL-18BP、STC-1高于1期者(P<0.05)，APACHEⅡ評(píng)分在不同分期各亞組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同AKI分期患者血清IL-18BP、STC-1水平的比較

2.3 IL-18BP、STC-1水平與APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，AKI患者血清IL-18BP(r=0.516)、STC-1(r=0.629)分別與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。見圖1。

2.4 不同預(yù)后AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平的比較

存活組AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平高于死亡者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平的比較

2.5 血清IL-18BP、STC-1指標(biāo)的ROC分析

血清IL-18BP、STC-1預(yù)測膿毒癥AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸不良的最佳截?cái)嘀捣謩e為98.53 pg/mL、25.31 ng/mL；兩項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測患者腎功能轉(zhuǎn)歸不良的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.936(95%CI：0.882～0.990)，高于單項(xiàng)指標(biāo)IL-18BP[0.730(0.608～0.852)]、STC-1[0.814(0.707～0.920)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.284，Z=2.159，P<0.05)。見圖2、表4。

表4 血清IL-18BP、STC-1對(duì)膿毒癥AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸不良的預(yù)測價(jià)值

3 討論

AKI臨床表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率急性、持續(xù)性下降，盡管現(xiàn)有醫(yī)療診治手段已取得較大進(jìn)步，但膿毒癥所致AKI的死亡率仍處于較高水平。膿毒癥AKI的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但腎血流動(dòng)力學(xué)變化、內(nèi)毒素誘發(fā)的炎癥和免疫反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、腎小球內(nèi)微血栓形成、腎小管細(xì)胞凋亡等多種因素的相互作用參與其發(fā)生發(fā)展[7]。膿毒癥AKI發(fā)病前期，若能得到及時(shí)預(yù)警并糾正，可有效改善患者預(yù)后。目前臨床仍以SCr和尿量作為AKI的診斷和分級(jí)指標(biāo)，而SCr實(shí)際上反映的是腎小球?yàn)V過功能，并不是腎損傷，其水平容易受到非腎性因素(年齡、性別、種族等)的影響，而且當(dāng)腎功能下降至50%以下時(shí)，SCr才會(huì)發(fā)生變化。因此，僅憑借SCr和尿量不足以預(yù)警早期膿毒癥AKI的發(fā)生存在著一定的爭議，仍需尋找其他更為靈敏、準(zhǔn)確的監(jiān)測指標(biāo)。

腎臟作為炎性因子產(chǎn)生及最終效應(yīng)的靶器官，若無法控制炎癥因子水平，將極易產(chǎn)生腎臟損傷。IL-18是一種多功能促炎細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞，直接參與炎癥和免疫反應(yīng)。IL-18可預(yù)測膿毒癥并發(fā)AKI，并評(píng)估患者預(yù)后[8-9]。IL-18BP是IL-18天然拮抗劑，可高親和力結(jié)合IL-18，調(diào)節(jié)其生物學(xué)功能，IL-18BP/IL-18失衡與多種疾病密切相關(guān)。體內(nèi)多種細(xì)胞均可分泌IL-18BP，如單核細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[10]表明，減少IL-18可保護(hù)大鼠缺血再灌注腎損傷。STC-1是一種作用于線粒體的糖蛋白激素，多表達(dá)于腎臟、前列腺、卵巢等組織，具有抗炎、抗纖維化、生長調(diào)節(jié)等作用。Sobotka等[11]研究顯示，STC-1可能對(duì)于腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后有一定的指示作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平較非AKI患者和健康者高，且其水平均與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)，提示血清IL-18BP、STC-1水平與膿毒癥AKI患者的病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，這與既往研究結(jié)果[12-13]相似。通過評(píng)估AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸情況，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)歸不良患者IL-18BP、STC-1水平均高于良好者，提示IL-18BP、STC-1升高與膿毒癥AKI患者預(yù)后不良相關(guān)。進(jìn)一步ROC曲線分析顯示，血清IL-18BP、STC-1預(yù)測膿毒癥AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸不良的最佳截?cái)嘀捣謩e為98.53 pg/mL、25.31 ng/mL；兩項(xiàng)聯(lián)合檢測可明顯提高預(yù)后評(píng)估準(zhǔn)確性，提示血清IL-18BP、STC-1有望作為AKI預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)。

于膿毒癥AKI患者而言，理想的生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)在患者血清中表達(dá)，且可預(yù)測AKI的發(fā)生，并準(zhǔn)確評(píng)估其病情及預(yù)后，指示損傷部位和類型，甚至確定治療時(shí)機(jī)。本研究首次揭示了血清IL-18BP、STC-1在膿毒癥AKI患者中明顯升高，可作為評(píng)估患者病情及預(yù)后的血清標(biāo)記物。但本研究為單中心小樣本研究，結(jié)果可能存在偏倚，仍需要聯(lián)合多中心開展大樣本研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)IL-18BP、STC-1在膿毒癥AKI中的臨床應(yīng)用價(jià)值。