乳塊消口服液制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

付雪薇 黃良勤 余家奇 蹇紅軍

1.貴州航天醫(yī)院，貴州 遵義 563000;2.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000;3.遵義醫(yī)學(xué)院第三附院，貴州 遵義 563000

乳塊消口服液處方來源于國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)Ws3－252(Z－242) －2002(Z)“乳塊消顆?！保?］改型而成，由橘葉、丹參、皂角刺、王不留行、川楝子、地龍組成，具有疏肝理氣，活血化瘀，消散乳塊的作用。用于肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，乳腺增生，乳房脹痛。本品組方合理，臨床應(yīng)用多年，具有堅實的臨床基礎(chǔ)，療效確切，無明顯的毒副作用，得到了醫(yī)生和患者的認(rèn)可。我們通過市場調(diào)查，認(rèn)為該品種市場潛力較大，具有進(jìn)一步進(jìn)行開發(fā)的價值。經(jīng)過對該品種的劑型和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的分析，可以在不改變工藝的原則下，將原顆粒劑改劑型為口服液。本品生產(chǎn)工藝較簡單，降低了生產(chǎn)成本;同時口服液藥物吸收迅速，生物利用度較高。為此我們在乳塊消口服液制備工藝、質(zhì)量控制方面進(jìn)行了研究，確保了該產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床療效。

1 乳塊消口服液制備

1.1 處方 橘葉412.5g，丹參412.5g，皂角刺275g，王不留行275g，川楝子275g，地龍275g。

1.2 制備工藝

以上六味，除地龍、王不留行外，其余橘葉等四味加水煎煮2次，第一次加12倍量水煎煮1小時，第二次加10倍水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(85℃)，放冷，備用;地龍、王不留行用70%乙醇回流提取二次，第一次加4倍量乙醇提取2小時，第二次加2倍量乙醇1小時，濾過，合并濾液，加入上述濃縮液，調(diào)整乙醇含量為70%，攪拌均勻，靜置沉淀，取上清液過濾，回收乙醇，余液加蔗糖200g，防腐劑適量，攪拌使溶解，煮沸30分鐘，加水至1000ml，即得。

1.3 工藝流程

1.4 檢查

對本品按照《中國藥典》2005年版一部附錄ⅠJ“合劑”通則進(jìn)行了檢查PH值、相對密度、裝量差異、平均裝量 (ml)、微生物限度檢查均符合規(guī)定。

1.5 重金屬 參照中國藥典2005年版一部附錄ⅨE方法，對本品的重金屬進(jìn)行了考察，本品重金屬含量均低于百萬分之十。

1.6 砷鹽 參照中國藥典2005年版一部附錄ⅨF方法，對本品的砷鹽進(jìn)行了考察，本品砷鹽含量均低于百萬分之二。

2 薄層鑒別

2.1 橘葉的鑒別

供試品溶液的制備:取本品內(nèi)容物20ml，加水飽和正丁醇振搖提取3次，(20ml，15 ml，10 ml)合并正丁醇液，水浴蒸干，殘渣加甲醇1 ml溶解，作為供試品溶液。

對照品溶液的制備:另取橘葉對照藥材1.5g，加50ml水煎煮30分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液。

陰性對照溶液的制備:取缺橘葉的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制備陰性對照品溶液。

分別吸取以上供試品溶液、對照藥材溶液、陰性對照溶液各5～10μl，照薄層色譜法［2］(中國藥典2005年版一部附錄ⅥB)試驗，分別點于同一0.5%氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以氯仿－甲醇－水 (32∶17∶5)下層液為展開劑，預(yù)飽和40分鐘，展開，取出，晾干，噴2%三氯化鋁甲醇液，用熱吹干后，置紫外燈 (365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點。結(jié)果表明，該方法陰性無干擾，重現(xiàn)性好。

2.2 丹參的鑒別

供試品溶液的制備:取本品內(nèi)容物20ml，加鹽酸5滴，搖勻，用乙醚提取3次 (20ml，15ml，15ml)，合并乙醚提取液，用20ml水洗滌，乙醚液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。

對照品對照溶液:另取原兒茶酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。

陰性對照溶液:取缺丹參陰性對照樣品，按供試品溶液制備方法制備陰性對照溶液。

分別吸取以上供試品溶液、對照品溶液、陰性對照溶液各5～10μl，照薄層色譜法［2］(中國藥典2005年版一部附錄ⅥB)試驗，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿－丙酮－甲酸 (8∶1∶0.8)為展開劑，展開，取出，晾干，噴二硝基苯肼試液后，立即觀察。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。

2.3 地龍的鑒別

供試品溶液的制備:取本品內(nèi)容物10ml，水浴濃縮至約4ml，放冷，加無水乙醇攪拌數(shù)分鐘，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至4，濾過，濾液水浴上揮干，殘渣加70%乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。

對照藥材溶液的制備:另取地龍對照藥材1g，加氯仿20ml超聲30分鐘，放冷，濾過，濾液濃縮至1ml，作為對照藥材溶液。

陰性對照溶液:取缺地龍陰性樣品，按供試品溶液制備方法制備陰性對照溶液。

分別吸取以上供試品溶液、對照藥材溶液、陰性對照溶液各5～10μl，照薄層色譜法［2］(中國藥典2005年版一部附錄ⅥB)試驗，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正己烷－醋酸乙酯 (4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴10%硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈 (365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點。

3 橙皮苷的含量測定

色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;甲醇—0.025mol/L磷酸溶液［3］(85%磷酸溶液1.70ml，用水稀釋至近1000ml，用三乙胺約1.8ml調(diào)節(jié)PH至2.9～3.1，加水至1000ml)(40∶60)為流動相;檢測波長284nm;理論塔板數(shù)按橙皮苷峰計算不應(yīng)低于3500。

對照品溶液的制備 精密稱取橙皮苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含5μg的溶液，即得。

供試品溶液的制備 取本品裝量差異項下的內(nèi)容物，研細(xì)，取0.5g，精密稱定，置錐形瓶中，加入甲醇約40ml，超聲處理 (功率250W，頻率33KHz)30分鐘，放冷，濾過搖勻，濾液置50ml量瓶中濾渣及容器用甲醇洗滌2次，每次4ml，洗液濾入同一量瓶中，加甲醇至刻度，濾過，取續(xù)濾液，即得。

測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測定，即得。

本品含橘葉以橙皮苷 (C28H34O15)計，不得少于3.0mg/ml。

4 討論

4.1 將乳塊消顆粒改為乳塊消口服液生產(chǎn)工藝較簡單，降低了生產(chǎn)成本;同時口服液藥物吸收迅速，生物利用度較高。

4.2 在原乳塊消顆粒的基礎(chǔ)上增加了橘葉薄層鑒別和橘葉中橙皮苷的的含量測定，進(jìn)一步完善和提升了乳塊消口服液質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，使乳塊消口服液質(zhì)量可控，確保了臨床療效。

［1］國家藥典委員會中藥標(biāo)準(zhǔn)處《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》40冊［S］.93.

［2］中華人民共和國藥典一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2005.

［3］鄧鐵宏，明延波.乳塊消顆粒劑中橙皮苷的HPLC法測定［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2000(1).