注射用哌拉西林他唑巴坦治療上尿路結(jié)石腔內(nèi)碎石術(shù)后膿毒血癥的療效

吳春風(fēng)，姚汝賀，陳文杰，盧國(guó)漢

（新容奇醫(yī)院泌尿外科，廣東 佛山 528300）

尿膿毒血癥（urosepsis）是泌尿外科臨床急癥，早期癥狀不典型，但起病急、進(jìn)展極快，而且沒(méi)有特異性的治療方法，因此致死率較高[1]。上尿路結(jié)石腔內(nèi)碎石手術(shù)，包含經(jīng)皮腎鏡碎石手術(shù)（percutaneousnephrolithotripsy，PCNL）、輸尿管鏡碎石手術(shù)（ureteroscopiclithotripsy，URL），輸尿管軟鏡碎石術(shù)（flexible ureteroscopy lithotripsy,FURL）。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，PCNL 術(shù)后尿膿毒血癥發(fā)生率為0.9%～4.7%，URL術(shù)后尿膿毒血癥發(fā)生率為5.76%，F(xiàn)URL 術(shù)后膿毒血癥發(fā)生率可高達(dá)9.5%。有研究表明[3]，確診尿膿毒血癥后，應(yīng)立即啟動(dòng)1 h 內(nèi)抗菌藥物的治療，早期、及時(shí)選擇抗菌藥物有利于早期清除體內(nèi)病原菌。而對(duì)于膿毒癥患者平均每晚治療1 h，患者病死率增加8%[4]。哌拉西林他唑巴坦覆蓋面廣，通常被推薦作為嚴(yán)重細(xì)菌感染的一線治療，因此，其可能成為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的替代，可作為輕中度尿膿毒血癥最佳選擇[5]。本研究回顧性分析2017 年2 月～2020 年10 月我院泌尿外科及重癥醫(yī)學(xué)科接受注射用哌拉西林他唑巴坦治療的32 例上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后尿膿毒血癥患者的臨床資料，并對(duì)注射用哌拉西林他唑巴坦治療尿膿毒血癥的臨床效果及安全性進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年2 月～2020 年10 月新容奇醫(yī)院接受注射用哌拉西林他唑巴坦治療的32 例上尿路結(jié)石腔內(nèi)碎石術(shù)后尿膿毒血癥患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①尿培養(yǎng)陽(yáng)性的上尿路結(jié)石腔內(nèi)碎石術(shù)后膿毒血癥患者；②病例資料完整；③符合2019版《中國(guó)泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》中尿膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且qSOFA（快速序貫性器官衰竭評(píng)估）評(píng)分≥2[3]；④泌尿系統(tǒng)無(wú)明顯梗阻存在。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳及妊振期婦女；②合并感染性休克；③同側(cè)上尿路二次手術(shù)患者；④伴隨有嚴(yán)重心臟疾病、肺功能不全、肝腎功能衰竭、血液疾病、糖尿病、腫瘤等免疫能力衰退疾病；⑤馬蹄腎、多囊腎、孤立腎等先天性畸形患者；⑥合并其他部位感染患者。其中男性7 例（21.88%），女性25 例（78.13%）；年齡26～72歲，平均年齡（54.84±13.56）歲；體重指數(shù)（21.25±5.86）kg/m2；手術(shù)類(lèi)型：經(jīng)皮腎鏡鈥激光碎石取石術(shù)9 例（28.13%）、輸尿管鏡碎石取石術(shù)5 例（15.62%）、,輸尿管軟鏡碎石取石術(shù)18 例（56.25%）。

1.2 方法 對(duì)于術(shù)后懷疑為尿膿毒血癥患者，術(shù)后1 h內(nèi)根據(jù)個(gè)體情況每8 h 或12 h 給予注射用哌拉西林他唑巴坦4.5 g（海南通用三洋藥業(yè)，哌拉西林4.0 g，他唑巴坦0.5 g），總用量在9.0～13.5 g/24 h，至體溫降至正常3 d 后復(fù)查外周血白細(xì)胞、PCT 無(wú)異常及尿培養(yǎng)陰性后停藥。治療前，患者均需再次進(jìn)行清潔中段尿培養(yǎng)和（或）血培養(yǎng)；腎功能不全患者，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整注射用哌拉西林他唑巴坦劑量或用藥間隔時(shí)間。哌拉西林他唑巴坦開(kāi)始治療后且體溫正常3 d 后行清潔中段尿培養(yǎng)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]，治愈：患者治療結(jié)束時(shí)癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：治療72 h 后患者體溫、臨床癥狀、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)，但直至出院前仍沒(méi)有恢復(fù)正常；無(wú)效：患者在治療結(jié)束后訪視時(shí)所有入選癥狀、體征持續(xù)或惡化，又或出現(xiàn)了新的癥狀或體征和（或）使用了其他的、針對(duì)這一疾病的抗菌藥物；總有效率=（治愈+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行秩轉(zhuǎn)換非參數(shù)檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥劑量及療程 哌拉西林他唑巴坦治療：0～7 d 18 例（58.06%），8～14 d 8 例（25.81%），＞14 d 5 例（16.13%），其中每日總劑量9.0 g 25 例（q12h），13.5 g 6 例（q8h）；l 例患者使用哌拉西林他唑巴坦3 d 后癥狀、體溫?zé)o改善，更換其他藥物治療，退出研究。

2.2 膿毒癥患者清潔中段尿培養(yǎng)結(jié)果、細(xì)菌學(xué)療效所有尿膿毒血癥患者中臨床治愈27 例（84.38%），有效4 例（12.50%），無(wú)效1 例（3.13%），臨床總有效率為96.87%（31/32）。細(xì)菌學(xué)療效：治療前清潔中段尿培養(yǎng)陽(yáng)性者32 株，經(jīng)注射用哌拉西林他唑巴坦治療后，轉(zhuǎn)陰29 株，轉(zhuǎn)陰率為90.63%（29/32），見(jiàn)表1。

表1 尿膿毒血癥患者清潔中段尿培養(yǎng)結(jié)果及細(xì)菌學(xué)療效分析

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 32 例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)2 例惡心、嘔吐，2 例皮疹（非過(guò)敏性），對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害。

2.4 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 整個(gè)病程中無(wú)中斷治療病例，治療有效例數(shù)31 例；治療后尿膿毒血癥患者的WBC、PCT 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前后SCr、BUN、ALT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

3 討論

尿膿毒血癥臨床特點(diǎn)是患者在泌尿系感染的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，若不能得到及時(shí)、有效的治療，可迅速發(fā)展成感染性休克，甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[7]。加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑后的哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉耐藥率性降低，已接近于碳青酶烯類(lèi)抗菌活性，且副作用小、價(jià)格相對(duì)低廉，可作為尿膿毒血癥的理想經(jīng)驗(yàn)用藥[8]。

有研究發(fā)現(xiàn)[9]，尿膿毒血癥患者革蘭氏陰性菌感染發(fā)生率為57.64%，革蘭氏陰性菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。了解尿路感染菌株分布規(guī)律，可以選擇相對(duì)敏感的抗菌藥物，從而快速、有效地控制感染進(jìn)一步發(fā)展?？咕幬锸侵委熌蚰摱狙Y藥物中極其重要的藥物，早期給予有效的抗菌藥物治療可明顯改善患者預(yù)后[10]?？咕幬镩_(kāi)始治療前應(yīng)進(jìn)行清潔中段尿培養(yǎng)，初始藥物應(yīng)盡可能選擇廣譜、毒性小、不良反應(yīng)少、容易代謝及耐藥性低的抗菌藥物[11]。本研究納入的病例在哌拉西林/他唑巴坦開(kāi)始治療前尿培養(yǎng)藥敏報(bào)告31 對(duì)哌拉西林/他唑巴坦敏感，提示哌拉西林/他唑巴坦不但對(duì)常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性高，而且對(duì)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌也具有很好的抗菌活性，與江艷等[12]研究觀點(diǎn)一致。哌拉西林屬于青霉素類(lèi)抗菌藥物，作用機(jī)制為干擾細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成，從而破壞細(xì)菌胞壁，導(dǎo)致菌體腫脹、破裂而死亡；而他唑巴坦為不可逆性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抗菌酶譜的廣度和活性都優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦。有研究表明[13]，哌拉西林與他唑巴坦復(fù)方制劑協(xié)同增效作用加強(qiáng)。哌拉西林他唑巴坦常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括胃腸系統(tǒng)損害（惡心、嘔吐、腹瀉），其次是皮疹、肝腎功能異常[14]。本研究中有2 例出現(xiàn)惡心、嘔吐，2 例出現(xiàn)皮疹（非過(guò)敏性），均對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，且治療前后SCr、BUN、ALT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害。

膿毒血癥病程發(fā)展呈瀑布式，可以快速累計(jì)多個(gè)器官，導(dǎo)致多器官功能衰竭，必須提高警惕，提前篩查評(píng)估，及時(shí)和準(zhǔn)確診斷并給予臨床干預(yù)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，PCT 具有產(chǎn)生速度快、易于檢測(cè)、半衰期長(zhǎng)、經(jīng)腎臟排泄少、與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)等優(yōu)勢(shì)[15]。本研究中尿膿毒血癥患者抗菌治療后WBC、PCT 水平均低于治療前（P＜0.05），表明注射用哌拉西林他唑巴坦治療尿膿毒血癥的臨床療效確切。32 例患者清潔中段尿培養(yǎng)陽(yáng)性，對(duì)哌拉西林他唑巴坦藥敏試驗(yàn)敏感32 例，1 例患者培養(yǎng)出屎腸球菌，藥敏顯示對(duì)哌拉西林他唑巴坦敏感，但治療3 d臨床癥狀不緩解，換用萬(wàn)古霉素治療后治愈。32 例患者中29 例細(xì)菌被全部清除，有3 例患者細(xì)菌未轉(zhuǎn)陰，其中1 例為屎腸球菌。另外2 例臨床治療有效，但尿菌治療未轉(zhuǎn)陰，1 例大腸桿菌考慮多重耐藥，1例銅綠假單胞菌考慮與體內(nèi)留置支架管有關(guān)，治療周期相應(yīng)延長(zhǎng)。有研究顯示[16]，在治療產(chǎn)ESBL 腸桿菌科細(xì)菌感染療效比較中，哌拉西林他唑巴坦與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物在有效率、致死率方面無(wú)明顯差異，哌拉西林他唑巴坦可作為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的替代藥物，具有匹配的血漿和組織藥代動(dòng)力學(xué)特征。哌拉西林他唑巴坦臨床治療周期在1～2 周屬較合理的用藥時(shí)間，超過(guò)2 周則很有可能出現(xiàn)二重感染，本研究中0～7 d 18 例（58.06%），8～14 d 8 例（25.81%），＞14 d 5 例（16.13%），其中每日總劑量9.0 g 25 例（q12h），每日總劑量13.5 g 6 例（q8h），5例療程超過(guò)2 周，均為女性，考慮與女性圍絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素水平下降、細(xì)菌毒力增強(qiáng)有關(guān)。

綜上所述，注射用哌拉西林他唑巴坦用于上尿路結(jié)石腔內(nèi)碎石術(shù)后早期膿毒血癥效果確切，臨床診療過(guò)程中同時(shí)控制合并因素能有效緩解和控制尿膿毒血癥患者的病情。但本研究屬于回顧性、單中心研究，病例數(shù)偏少，還需要前瞻性、多中心、大病例量研究，進(jìn)一步證明哌拉西林他唑巴坦在尿膿毒血癥中療效。