甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療抗NMDAR型腦炎的療效及對(duì)患者精神癥狀的影響

喻 明，李 瑩，王秀容

（遂寧市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 遂寧 629000）

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎（Anti-NMDAR encephalitis）是由NMDAR 抗體介導(dǎo)的一種特殊類型的自身免疫性腦炎，男女皆可發(fā)病，但多見于青年女性，主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、癲癇、精神癥狀等?？筃MDAR 腦炎起病急、病情重，有較高的致殘率及死亡率，目前治療上暫無特異性治療，主要采用免疫治療，部分伴有腫瘤患者需切除腫瘤。目前針對(duì)抗NMDAR 腦炎的一線治療手段主要有激素、丙種球蛋白和血漿置換，而激素和丙種球蛋白是最常用的治療手段。關(guān)于激素和丙種球蛋白治療抗NMDAR腦炎臨床常有3 種模式：單用激素、單用丙種球蛋白、聯(lián)用激素和丙種球蛋白。目前針對(duì)單用還是聯(lián)用治療抗NMDAR 腦炎尚未統(tǒng)一定論，分析單用還是聯(lián)用激素和丙種球蛋白治療的效果對(duì)治療方案的選擇尤為重要?；诖耍狙芯渴占宋以?015 年9月～2019 年12 月收治的92 例抗NMDAR 型腦炎患者，分析單用甲潑尼龍、丙種球蛋白及甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療該病的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年9 月～2019 年12月遂寧市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科抗NMDAR 型腦炎病例92 例，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、腦脊液及血清抗NMDAR 抗體確診，排除其他病因或外因所致的腦損傷，患有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者，入選前接受過免疫類藥物的治療者，有免疫缺陷、血液病等其他免疫系統(tǒng)疾病者。根據(jù)患者住院期間的治療方案將其分為甲潑尼龍組（MPS 組）、丙種球蛋白組（IG 組）及甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白組（MPS+IG 組）。三組年齡、性別、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

1.2 方法 MPS 組患者采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Beglium NV，國藥準(zhǔn)字JX20000147，規(guī)格：500 mg/瓶）1000 mg/d、500 mg/d、240 mg/d 分別靜滴3 d，后改為口服潑尼松60 mg，每周減5 mg 直至停止；IG 組患者采用丙種球蛋白（華蘭生物工程重慶有限公司，國藥準(zhǔn)字S20113011，規(guī)格：2.5 g/瓶）2 g/（kg·d），分5 d 靜滴；MPS+IG 組患者采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg/d、500 mg/d、240 mg/d 分別靜滴3 d，后改為口服潑尼松60 mg，每周減5 mg 直至停止，同時(shí)給予丙種球蛋白2 g/（kg·d），分5 d 靜滴。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組治療后90 d 內(nèi)臨床療效、mRs 評(píng)分、MMSE 評(píng)分、并發(fā)癥及死亡率。

1.3.1 臨床療效：顯效：神經(jīng)癥狀（癲癇、認(rèn)知功能下降）和精神癥狀（性格改變、言語減少、行為異常等）等表現(xiàn)基本完全消失；有效：神經(jīng)癥狀（癲癇、認(rèn)知功能下降）和精神癥狀（性格改變、言語減少、行為異常等）等表現(xiàn)有所改善；無效：神經(jīng)癥狀（癲癇、認(rèn)知功能下降）和精神癥狀（性格改變、言語減少、行為異常等）等表現(xiàn)無變化?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 mRS 評(píng)分：主要用于評(píng)估患者的生活自理能力，分為6 級(jí)（0～5 分），0 分：無癥狀；1 分：無明顯功能障礙，能完成日常生活；2 分：輕度殘疾，能照顧自己；3 分：中度殘疾，需要一些幫助；4分：中重度殘疾，需要?jiǎng)e人幫助才能獨(dú)自行走和照顧自己；5 分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，需要護(hù)理和照顧。

1.3.3 MMSE：主要用于反映患者的認(rèn)知功能情況，最高分30 分，27～30 分為正常，＜27 分為認(rèn)知功能障礙，輕度：21～26 分；中度：10～20 分；重度：0～9 分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，三組比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組90 d 臨床療效比較 三組治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中MPS+IG 組總有效率高于IG 組和MPS 組（P＜0.05），見表2。

表2 三組臨床療效比較（n，%）

2.2 三組90 d mRs 評(píng)分比較 三組治療后90 d mRs評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中MPS+IG組mRs 評(píng)分低于IG 組和MPS 組，見表3。

表3 三組mRs 評(píng)分比較（，分）

表3 三組mRs 評(píng)分比較（，分）

2.3 三組MMSE 評(píng)分比較 三組治療后15、30、90 d MMSE 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中MPS+IG 組MMSE 評(píng)分高于MPS 組和IG 組，見表4。

表4 三組MMSE 評(píng)分比較（，分）

表4 三組MMSE 評(píng)分比較（，分）

2.4 三組并發(fā)癥、死亡率比較 三組并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中MPS+IG 組并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均低于MPS 組和IG 組，見表5。

表5 三組并發(fā)癥、死亡率比較（n，%）

3 討論

自身免疫性腦炎是自身免疫介導(dǎo)的對(duì)神經(jīng)元抗原產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答而導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)的損傷引起的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約占全部腦炎病例的10%～20%，其中抗NMDAR 腦炎發(fā)病率較高[1]。目前抗NMDAR 腦炎尚無明確發(fā)病病因，有研究證實(shí)其與腫瘤相關(guān)，特別是合并有畸胎瘤的女性患者發(fā)病率較高，血清及腦脊液抗NMDAR 抗體檢出率較高[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR 腦炎還可能與感染、遺傳機(jī)制及自身免疫疾病等有關(guān)[1,3]?？筃MDAR 腦炎病情進(jìn)展較快，進(jìn)行性加重甚至死亡，死亡率約7%[4]?？筃MDAR 腦炎患者常常以突發(fā)精神癥狀、癲癇甚至意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)[5]，可分為5 個(gè)階段：①前驅(qū)期：表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、乏力等與病毒感染癥狀相似；②精神癥狀期：出現(xiàn)行為異常、妄想、幻聽等精神癥狀，可有癇性發(fā)作；③無反應(yīng)期：可表現(xiàn)為情感淡漠、言語減少、反應(yīng)遲鈍；④過度活動(dòng)期：出現(xiàn)異常運(yùn)動(dòng)或肌張力障礙等表現(xiàn)；⑤恢復(fù)期：患者接受腫瘤切除或免疫治療后逐漸恢復(fù)健康的過程[6]。該病的診斷需通過臨床、影像學(xué)及血液或腦脊液抗體陽性來診斷，腦脊液和/或血清抗NMDAR 抗體陽性為診斷的最重要的條件，臨床癥狀和抗體滴度有很好的相關(guān)性[7]。該病發(fā)病機(jī)制可能為抗體與受體結(jié)合，使NMDA 受體可逆性的缺失，從而影響神經(jīng)元突觸傳遞、觸發(fā)突觸的可塑性，引起一系列的級(jí)聯(lián)反映，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡，出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶障礙等神經(jīng)癥狀。NMDA 受體被過度激活可有神經(jīng)興奮性中毒表現(xiàn)如癲癇發(fā)作，過度抑制則可出現(xiàn)精神分裂癥樣表現(xiàn)[8]。

抗NMDAR 腦炎目前尚無統(tǒng)一治療方案，多采用免疫療法、對(duì)癥支持治療（癲癇、精神癥狀及低通氣綜合征）、腫瘤切除及后期的康復(fù)治療[9]。免疫療法臨床上多以大劑量激素沖擊、注射丙種球蛋白或血漿置換作為一線免疫治療方案[10]。對(duì)于快速診斷并且接受一線免疫治療的患者，半數(shù)以上的患者在前四周內(nèi)癥狀緩解明顯，而這部分患者約97%在2年內(nèi)有較好的預(yù)后，但也有研究表明該病的復(fù)發(fā)率約為12%[11]。本研究結(jié)果顯示，三組治療后均有一定的療效，而甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白療效更佳，MMSE 評(píng)分、mRs 評(píng)分、并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均較單一用藥治療低，和周世芮[12]研究結(jié)果一致。提示抗NMDAR 腦炎的免疫治療，激素聯(lián)合免疫球蛋白的一線治療方案總體效果良好，患者認(rèn)知功能改善更顯著，遺留殘障明顯降低，同時(shí)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率更低。有研究表明，甲潑尼龍沖擊療法可以影響細(xì)胞免疫，通過干擾補(bǔ)體激活，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到調(diào)節(jié)及平衡機(jī)體的過度激活的細(xì)胞免疫的作用，同時(shí)有較強(qiáng)的抗炎效果，也可以使神經(jīng)元組織水腫及炎性反應(yīng)減輕，抑制免疫反應(yīng)的進(jìn)展[13]。丙種球蛋白為機(jī)體常見的一種免疫球蛋白，它含有多種特異性抗體，大劑量免疫球蛋白可與免疫細(xì)胞表面結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)其對(duì)病毒或其他病原體的殺傷作用，減輕其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，還可促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)[12]。丙種球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療抗NMDAR 腦炎的療效顯著，可能與丙種球蛋白與糖皮質(zhì)激素協(xié)同有關(guān)，甲潑尼龍有強(qiáng)大的抗炎作用，減輕神經(jīng)元周圍的炎性反應(yīng)及減輕水腫，丙種球蛋白有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。此外，使用激素的過程中需注意糖皮質(zhì)激素的副作用。甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療方案常見的副作用包括消化道出血、血糖升高、血壓升高、骨質(zhì)疏松等。也有可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如精神異常、意識(shí)障礙，需要與抗NMDAR腦炎的精神異?；蛞庾R(shí)障礙鑒別。對(duì)于精神行為異常及意識(shí)障礙的發(fā)生，要早期識(shí)別，及時(shí)減量甚至停藥。若患者對(duì)激素不能耐受或副作用較大，就可單用免疫球蛋白治療或聯(lián)合血漿置換療法。對(duì)于合并有腫瘤的患者，早期切除腫瘤可以較好的改善患者癥狀及預(yù)后，并且可降低該病的復(fù)發(fā)率[9]。有相關(guān)病例報(bào)道，起病初期患者不伴有腫瘤，但復(fù)發(fā)后檢查有腫瘤發(fā)生，因此對(duì)于不伴腫瘤的抗NMDAR 腦炎患者，需長期隨訪及定期復(fù)查。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療抗NMDAR 腦炎在降低死亡率、減少并發(fā)癥以及改善患者認(rèn)知等方面具有較好的療效，值得臨床應(yīng)用。