外周血紅細(xì)胞體積分布寬度與原發(fā)性閉角型青光眼的相關(guān)性研究

李櫻珠，李圣杰,3，邵明希，曹文俊,3，孫興懷

0引言

青光眼是全球范圍內(nèi)首位不可逆性致盲眼病，根據(jù)前房角解剖結(jié)構(gòu)的差異和發(fā)病機(jī)制不同，傳統(tǒng)上將原發(fā)性青光眼分為閉角型和開角型兩類。原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)的定義為房角關(guān)閉導(dǎo)致急性或慢性眼壓(intraocular pressure, IOP)升高，伴有或不伴有青光眼性視盤改變和視野損傷的一類青光眼[1]。PACG黃種人最多見，主要分布在亞洲地區(qū)[2]，是我國最常見的青光眼類型，中國人群PACG的患病率約為1.4%，女性發(fā)病率高于男性，多數(shù)40歲以上發(fā)病[3]。PACG發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能、內(nèi)分泌因子乃至精神心理因素與PACG發(fā)病相關(guān)，局部血管調(diào)節(jié)異常，血液循環(huán)障礙及氧化應(yīng)激狀態(tài)被認(rèn)為參與PACG的發(fā)生和發(fā)展[4]。外周血紅細(xì)胞體積分布寬度(red blood cell volume distribution width,RDW) 是反映體內(nèi)紅細(xì)胞體積異質(zhì)性指標(biāo)，RDW變化可以反映局部缺血、缺氧、炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)[5]。因此，本研究采用回顧性病例對照研究方法，探討外周血RDW水平在PACG中的變化及意義，為臨床診斷及治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象采用回顧性病例對照研究。收集2019-02/2020-10在本院眼科就診并確診的PACG患者306例。所有患者都經(jīng)過詳細(xì)的眼科檢查和體格檢查。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PACG診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病史資料和檢查資料明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他眼部疾病；(2)眼部感染史；(3)眼外傷史或接受過眼科手術(shù)；(4)有全身系統(tǒng)性疾病(腫瘤，感染，肝、腎功能不全等)；(5)血液系統(tǒng)疾??；(6)自愿加入本研究并簽署知情同意書。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)體檢正常人群；(2)排除青光眼及其他眼科疾??；(3)IOP<21mmHg，垂直杯盤比(vertical cup disk ratio，VCDR)<0.5；(4)肝、腎功能正常；(5)排除全身系統(tǒng)疾病和血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，遵循《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集檢索病史資料庫，收集PACG患者眼部臨床資料及體格檢查資料。眼部檢查資料包括IOP，VCDR，中央角膜厚度(central corneal thickness, CCT)，前房深度(anterior chamber depth, ACD)，眼軸長度(axial length, AL)，平均視野缺損(MD)，視覺敏感度(MS)。體格檢查資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、肝腎功能、糖尿病和高血壓等疾病史資料。

1.2.2血液檢測空腹采血，EDTA抗凝管采集全血2mL，采用全自動血細(xì)胞分析儀對紅細(xì)胞參數(shù)進(jìn)行檢測，紅細(xì)胞參數(shù)包括RDW、紅細(xì)胞計數(shù)(red blood cell count, RBC)、血紅蛋白含量(hemoglobin, HG)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume, MCV)、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count, WBC)；促凝管采集全血4mL，3000轉(zhuǎn)/分×10min離心分離得到血清，采用全自動生化儀對肝腎功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)和肌酐(creatinine, Cr)進(jìn)行檢測，檢測系統(tǒng)均使用原裝試劑和質(zhì)控。

統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)復(fù)核后錄入Excel 2016軟件，采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間分類變量比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，兩組間連續(xù)變量比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；三組間連續(xù)變量比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析和多因素線性回歸模型分析RDW水平與PACG眼部參數(shù)的相關(guān)性。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1PACG組與對照組一般資料的比較本研究共納入PACG患者306例，其中男108例，女198例，平均年齡63.15±10.43歲；對照組126例，其中男41例，女85例，平均年齡61.54±11.35歲，兩組間年齡和性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病和高血壓疾病史差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 PACG組與對照組一般資料的比較

2.2PACG組與對照組的血液檢查參數(shù)比較PACG組外周血RDW水平高于對照組水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.132,P=0.034)。兩組間外周血HG、WBC、ALT、Cr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 PACG組與對照組的血液檢查參數(shù)比較

2.3輕度和中度及重度PACG患者一般資料的比較根據(jù)MD大小，將PACG患者分為輕度(MD≤6dB)、中度(612dB)PACG 3個亞組[6]。三組患者年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，輕度PACG組年齡顯著低于中度PACG組和重度PACG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，中度PACG組和重度PACG組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組患者間性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病和高血壓病史，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 輕度和中度及重度PACG患者一般資料的比較

2.4輕度和中度及重度三組PACG患者血常規(guī)參數(shù)的比較三組間RDW和HG及WBC水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，輕度PACG組RDW水平顯著低于中度PACG組和重度PACG組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，中度PACG組和重度PACG組間RDW水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；輕度PACG組HG水平顯著高于重度PACG組和中度PACG組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),中度PACG組和重度PACG組間HG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；輕度PACG組WBC水平顯著低于中度PACG組和重度PACG，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，中度PACG組和重度PACG組間WBC水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組間RBC和MCV指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 輕度和中度及重度三組PACG患者血常規(guī)參數(shù)的比較

2.5輕度和中度及重度三組PACG患者眼部參數(shù)的比較三組間IOP、VCDR、AL、MD、MS比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；重度PACG組IOP顯著高于輕度PACG組和中度PACG組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，輕度PACG組和中度PACG組間IOP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；重度PACG組VCDR顯著大于輕度PACG組和中度PACG組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，輕度PACG組和中度PACG組間VCDR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；中度PACG組AL顯著低于重度PACG組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，輕度PACG組和中度PACG組、重度PACG比較，AL差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組間兩兩比較MD和MS，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。三組間CCT和ACD指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 輕度和中度及重度三組PACG患者眼部參數(shù)的比較

2.6Pearson相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析對RDW水平與PACG眼部參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)PACG患者RDW水平與IOP(r=0.148,P=0.002)、MD(r=0.141,P=0.013)呈正相關(guān)、與MS(r=-0.154,P=0.007)呈負(fù)相關(guān)；PACG患者RDW水平與VCDR、CCT、ACD和AL無相關(guān)性。

2.7多因素線性回歸分析采用多因素線性回歸分析時，首先根據(jù)相關(guān)性評估，剔除與RDW相關(guān)的自變量，后根據(jù)回歸計算所得的方差膨脹因子(VIF)等統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以逐步回歸的方式增加或刪除相應(yīng)的自變量，觀察模型擬合度變化。通過三種模型(模型1，模型2，模型3)探討RDW與PACG疾病的相關(guān)性。模型1校正年齡、性別，發(fā)現(xiàn)RDW水平與MD具有正向影響(β=1.394,P=0.020,95%CI：0.221～2.567)；模型2校正年齡、性別、糖尿病、高血壓、收縮壓，發(fā)現(xiàn)RDW水平與MD具有正向影響(β=1.383,P=0.021,95%CI：0.211～2.554)；模型3校正年齡、性別、糖尿病、高血壓、收縮壓、WBC，發(fā)現(xiàn)RDW水平與MD具有正向影響(β=1.405,P=0.018,95%CI：0.240～2.570)，模型進(jìn)一步優(yōu)化，見表6。

表6 PACG組MD相關(guān)多因素線性回歸模型

3討論

PACG的病變過程是由于房角關(guān)閉，導(dǎo)致IOP升高，然后出現(xiàn)視神經(jīng)損傷，其中前房淺，房角窄，造成眼前節(jié)擁擠是基本的解剖學(xué)特點(diǎn)[7]。PACG的視神經(jīng)損傷和視野缺損，主要因素是急性或慢性高眼壓，但是臨床上發(fā)現(xiàn)通過藥物降低患者的眼壓并非對所有青光眼患者適用，并不能完全阻止視神經(jīng)損傷的進(jìn)展，而免疫因素、局部血管功能、缺血缺氧和氧化應(yīng)激被認(rèn)為可能在慢性視神經(jīng)損傷中起重要作用。

外周血指標(biāo)RDW反映紅細(xì)胞體積不均一性，臨床上鐵、葉酸、維生素B12等缺乏引起貧血時，RDW會出現(xiàn)病理性增高[8]。此外，溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、骨髓增生及輸血治療后也會出現(xiàn)RDW水平的升高，因此RDW常規(guī)用于鑒別診斷各種貧血類型或反映骨髓造血情況。近年來，RDW被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性缺氧指標(biāo)，是多種慢性病、癌癥和感染的危險因素。血管相關(guān)疾病包括心腦血管疾病、腎病和外周血管病變等[9-11]，RDW水平增高，缺血性病變?nèi)缧乃?、急性冠脈綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，且患者預(yù)后不良[12]。Vayá等[13]發(fā)現(xiàn)校正性別、年齡、貧血、血脂和纖維蛋白原等混雜因素，RDW>14%，發(fā)生腦中風(fēng)的概率將增加2.5倍。RDW還是癌癥和某些感染性疾病的預(yù)后指標(biāo)，Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)RDW和體質(zhì)量指數(shù)聯(lián)合使用，可以對鼻咽癌預(yù)后總生存率有預(yù)測作用;Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)高水平的RDW與新型冠狀病毒COVID-19患者的不良結(jié)局相關(guān)。Ozkok等[16]研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平在視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者中顯著增高，并與起始、終末最佳矯正視力呈負(fù)相關(guān)。王維宏等[17]通過用光學(xué)相干斷層掃描PACG患者的血管成像圖發(fā)現(xiàn)，PACG患者的視盤旁血管密度顯著低于正常人群，且與神經(jīng)纖維層厚度和視靈敏度呈顯著相關(guān)性，證明PACG患者的血管功能可能存在異常。有研究發(fā)現(xiàn)，新生血管性青光眼、原發(fā)性開角型青光眼患者外周血血小板平均分布寬度水平明顯高于正常對照組，推測青光眼患者眼內(nèi)壓升高后導(dǎo)致眼部血流減少，血管功能存在異常，血管內(nèi)壁損傷進(jìn)一步導(dǎo)致血小板聚集程度增高[18-19]。因此，急性或慢性的高眼壓可能會影響到視網(wǎng)膜血流，導(dǎo)致PACG患者眼內(nèi)局部組織的缺血和缺氧，導(dǎo)致視神經(jīng)的損傷，RDW可能與局部缺氧現(xiàn)象相關(guān)。

青光眼發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與多種免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)，涉及部位包括小梁網(wǎng)、前房、視網(wǎng)膜等[20]。慢性免疫炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致房水流出受阻，也可能直接造成視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)高水平的RDW可能與慢性炎癥相關(guān)，尤其是局部缺血或缺氧引起的免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激與青光眼損傷具有密切的關(guān)系。持續(xù)的缺氧和血流灌注不足可以導(dǎo)致急性或長期的炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞進(jìn)入缺血組織，Tezel等[21]研究發(fā)現(xiàn)青光眼患者視網(wǎng)膜組織和視神經(jīng)乳頭缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達(dá)增加。HIF-1α可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和一氧化氮合酶(NOS)的產(chǎn)生，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，缺氧還會誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素(IL-1β)[22]。本研究多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)整白細(xì)胞因素后，PACG嚴(yán)重程度相關(guān)線性模型得以優(yōu)化，RDW顯示對MD正向影響作用，意味著RDW越高，MD越大，提示RDW水平可以用于評估PACG疾病進(jìn)展情況。中度和重度PACG患者的RDW水平顯著高于輕度PACG患者，可能與疾病發(fā)展的進(jìn)程相關(guān)，表明PACG患者越到后期，或急性眼壓升高，局部缺血或缺氧的情況更為顯著。Balistreri等[23]建議在使用RDW生物指標(biāo)時，能結(jié)合其他生物標(biāo)志物，如RDW值升高，高敏C反應(yīng)蛋白血濃度升高，白細(xì)胞端粒長度、端粒酶活性和內(nèi)皮祖細(xì)胞平均值降低與血管老化、散發(fā)性升主動脈瘤發(fā)病和預(yù)后的高風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，RDW指標(biāo)是一個良好的聯(lián)合評估指標(biāo)，特別是在存在血管功能異常、糖代謝異常和脂類代謝異常中與血常規(guī)其他參數(shù)、糖化血紅蛋白、血脂指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，用于評估某類疾病的發(fā)病率、炎癥反應(yīng)狀態(tài)及預(yù)后。PACG發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，本研究僅從外周血RDW的角度來探討其作用，初步探討RDW水平與PACG之間的相關(guān)性，未深入研究具體發(fā)生機(jī)制，具有一定的局限性；另外本研究樣本量較少，前瞻性、大樣本、多中心的相關(guān)性研究亟待開展。