肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病的研究進展

沈 靜，謝 兵

0引言

脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間，是一層富含血管的組織，眼球內(nèi)70%血液分布在脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層。脈絡(luò)膜由內(nèi)向外可分為5層，分別為Bruch膜、毛細(xì)血管層(Ruysch層)、中血管層(Sattler層)、大血管層(Haller層)以及脈絡(luò)膜上腔，脈絡(luò)膜厚度可隨脈絡(luò)膜血管充盈程度而發(fā)生較大變化，脈絡(luò)膜厚度還和年齡、眼軸、眼壓、屈光度數(shù)有關(guān)，具有晝夜節(jié)律性，白天變薄，夜間增厚，變化幅度在8～65μm。脈絡(luò)膜主要功能在于營養(yǎng)視網(wǎng)膜外層、調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜溫度、分泌生長因子以及改變光感受器細(xì)胞的焦點平面等[1]。脈絡(luò)膜肥厚是指黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度≥300μm或中心凹以外區(qū)域脈絡(luò)膜厚度高于中心凹下脈絡(luò)膜厚度50μm，伴脈絡(luò)膜大血管層明顯擴張，中血管層和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層變薄[2]。擴張的脈絡(luò)膜Haller層擠壓Ruysch層和Sattler層,導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium， RPE)的結(jié)構(gòu)紊亂、RPE脫離(pigment epithelial detachment， PED)和其他RPE病變發(fā)生[3-5]，與進行性RPE功能障礙和新生血管形成相關(guān)。肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病的特征是脈絡(luò)膜增厚及RPE病變，包括脈絡(luò)膜增厚性RPE病變(pachychoroid pigment epitheliopathy， PPE)、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy， CSC)、肥厚性脈絡(luò)膜新生血管病變(pachychoroid neovascularization， PNV)和息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidalvasculopathy， PCV)，該譜系疾病基本病理特征為脈絡(luò)膜充血和高滲透性，導(dǎo)致黃斑中心凹下RPE萎縮[1]。長期慢性脈絡(luò)膜毛細(xì)血管缺血缺氧可誘發(fā)脈絡(luò)膜產(chǎn)生代償性新生血管，經(jīng)Bruch膜進入RPE下,稱為脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization， CNV)[6]。本文將對肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病的發(fā)病特征、影像學(xué)特點及治療進展進行綜述。

1肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病常見類型

1.1PPE PPE表現(xiàn)為脈絡(luò)膜增厚、PED，伴或不伴視網(wǎng)膜下積液(subretinal fluid, SRF)，該病早期常無癥狀，易誤診為RPE營養(yǎng)不良、早期年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)或萎縮性ARMD等[7]，PPE常呈慢性進展性發(fā)展，它可由免疫介導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)引起脈絡(luò)膜厚度改變,并且兩者具有相關(guān)性[8]。PPE的基本病變是RPE的微裂樣病變,也可見嵌合體帶、橢圓體帶和外界膜的局限性缺失或變薄，伴或不伴有外核層的局限性變薄[9]，而RPE層可見斑點狀病灶或不規(guī)則隆起，常在單眼CSC患者對側(cè)眼可觀察到類似的RPE病變。

1.2CSC CSC是一種以后極部類圓形、區(qū)域性視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下透明液體積聚為主要特征的疾病，可引起無痛性的視力下降、視物變形、視野相對性暗點、視物縮小或視物變色等癥狀[10]。CSC特征性表現(xiàn)為持續(xù)的SRF伴有PED[11],Cheung 等[12]指出CSC患眼有病理性脈絡(luò)膜增厚，導(dǎo)致脈絡(luò)膜發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，并且在CSC患者中合并有不規(guī)則的PED，和規(guī)則PED相比較，不規(guī)則PED增加了CNV的發(fā)生風(fēng)險[13]。Maumenee[14]發(fā)現(xiàn)CSC患者在眼底熒光造影(fundus fluorescein angiography, FFA)下可見RPE層熒光滲漏，進一步行吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography， ICGA)檢查證實脈絡(luò)膜血管充血擴張與CSC的發(fā)病有關(guān)[15-17]。在PPE的發(fā)展中，隨著RPE損傷的加重，RPE屏障功能的破壞增加，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管丟失可能導(dǎo)致CSC的發(fā)生[12]。因此，PPE可以進一步發(fā)展為CSC，但對于其發(fā)病機制是脈絡(luò)膜功能障礙學(xué)說還是RPE功能障礙學(xué)說有待進一步研究。一般CSC很少嚴(yán)重影響視力，但是如果病變導(dǎo)致黃斑中心凹損傷如：繼發(fā)性CNV、黃斑囊樣變性或黃斑中心凹光感受器層受損等，則會導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降。

1.3PNV PNV是由與脈絡(luò)膜增厚相關(guān)的Ⅰ型CNV發(fā)展而來，無特征性ARMD或退行性病變表現(xiàn)，新生血管下方往往可見局部脈絡(luò)膜的增厚，以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層變薄和RPE異常，被認(rèn)為是PPE及CSC的晚期并發(fā)癥。Cheung 等[12]提出PNV屬于厚脈絡(luò)膜譜系疾病，并認(rèn)為該病是由脈絡(luò)膜充血和脈絡(luò)膜高通透性所致。PNV區(qū)別于新生血管性ARMD的關(guān)鍵特征是該病發(fā)病年齡較小，影像學(xué)上可見新生血管區(qū)域脈絡(luò)膜增厚，無或僅有較少的軟性玻璃膜疣[12]。而和慢性CSC的區(qū)別是該病無典型的黃斑區(qū)漿液性神經(jīng)上皮層脫離[3]，但兩者在ICGA造影上均可見晚期滲漏。

1.4PCV PCV既往又稱多灶性復(fù)發(fā)性漿液血清樣RPE脫離、后部葡萄膜出血綜合征。特發(fā)性PCV首先由Yannuzzi等[18]于1990年描述，其臨床特征為發(fā)生在視乳頭周圍區(qū)域及黃斑區(qū)周圍的出血和滲出性神經(jīng)上皮脫離。Dansingani 等[19]指出PCV實際上是Ⅰ型新生血管類疾病。而長期處于靜止期的PPE可能發(fā)展為Ⅰ型CNV,并最終發(fā)展為PCV，RPE萎縮在PCV的自然病程中比較常見[1]。PCV在ICGA上可見典型脈絡(luò)膜分支樣血管網(wǎng)及息肉狀擴張的高熒光[20],“息肉樣”病變實際上是有可能破裂和出血的血管結(jié)構(gòu)。在伴有視力下降的PCV患者中，滲出性病變通常起源于動脈瘤，而不是供養(yǎng)這些病變的新生血管復(fù)合體。但滲出也可以自發(fā)吸收，可能原因是由于動脈瘤血栓形成。然而，形成新生血管的病變通常會持續(xù)生長，隨時間的推移形成新的動脈瘤，新發(fā)動脈瘤通常位于新生血管病變的邊緣。新生血管的持續(xù)存在與疾病的復(fù)發(fā)有關(guān)，處于靜止期的新生血管也可能演變?yōu)榛钴S的新生血管，產(chǎn)生新的滲出[1]。Miyake等[21]分析了新生血管性ARMD和PNV/PCV之間的差異，認(rèn)為PNV/PCV患者比新生血管性ARMD發(fā)病年齡更年輕，同時遺傳易感性也更低。因為進展相對緩慢，一般認(rèn)為PCV比典型的新生血管性ARMD有更好的視力預(yù)后，在無大量視網(wǎng)膜下出血的情況下，視網(wǎng)膜下纖維增生也更少見[1,22]。

以上四種疾病均屬于肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病，影像學(xué)上具有相似的特征，并且可能具有共同的病變基礎(chǔ)：RPE的微裂樣病變。推測該類疾病初發(fā)病時起源部位相同，但需要進一步研究來證實。由于PPE可以進展為CSC、PNV和PCV，因此一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)相應(yīng)的影像學(xué)改變，應(yīng)密切追蹤隨訪。

2肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病影像學(xué)特征

肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病在影像學(xué)上具有相似的特征。PPE在OCT上表現(xiàn)為黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度增加。隨著深度增強掃描模式OCT(EDI-OCT)和掃頻源光學(xué)相干斷層掃描(SS-OCT)的出現(xiàn)[23-24]，可以更加清楚地觀察脈絡(luò)膜厚度變化。EDI-OCT上可見局部脈絡(luò)膜增厚，增厚的脈絡(luò)膜位于病變色素上皮下方是PPE的典型特征[11]。EDI-OCT可以測量PPE患者其PED下方脈絡(luò)膜厚度，分析脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)和功能改變[2-3,25-26]，認(rèn)為脈絡(luò)膜厚度的改變是決定患者是否存在PED的主要危險因素[27]。CSC在EDI-OCT上也表現(xiàn)出脈絡(luò)膜厚度增加，并可觀察到RPE小范圍脫離，SRF和視網(wǎng)膜外層增生性改變，但視網(wǎng)膜內(nèi)積液較為少見[28-29]。PNV在OCT上特征性表現(xiàn)為RPE與Bruch膜淺而不規(guī)則的分離，可見覆蓋在厚壁血管上的“雙層征”[30]。在ICGA上新生血管可以見到典型的晚期滲漏，以及相應(yīng)的晚期染色呈斑塊狀高熒光。PCV在SD-OCT上可發(fā)現(xiàn)在RPE細(xì)胞層和Bruch膜之間存在脈絡(luò)膜分支樣血管網(wǎng)和脈絡(luò)膜息肉樣病變[31]。

FFA上表現(xiàn)為RPE水平的熒光素滲漏，伴或不伴有SRF。ICGA常表現(xiàn)為脈絡(luò)膜靜脈擴張、充盈缺損、早期動脈充盈延遲及晚期點狀強熒光，這些表現(xiàn)均提示存在脈絡(luò)膜高通透性及脈絡(luò)膜缺血現(xiàn)象。ICGA可以觀察到肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病患者脈絡(luò)膜血管的高通透性及擴張、充盈狀態(tài)[32]，ICGA造影中期可見與色素上皮改變相對應(yīng)的高熒光，提示脈絡(luò)膜滲透性增加。OCTA能夠發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中存在的高反射纖維狀新生血管結(jié)構(gòu)，在FFA和ICGA或許不能準(zhǔn)確地檢測到新生血管的存在，但OCTA可以非常清楚地顯示出絲狀新生血管網(wǎng)的存在[33]。

3肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病的治療

大多數(shù)無癥狀的肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病患者不需要治療，可定期隨訪觀察，包括PPE、多數(shù)急性CSC、以及PCV中無活動性滲漏的病變。如果疾病活動導(dǎo)致視力下降，或為穩(wěn)定和提高視力時應(yīng)給予治療，包括存在SRF或較大PED的CSC、新生血管疾病等[12]。目前關(guān)于肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病的治療主要包括以下幾種。

3.1消除危險因素研究發(fā)現(xiàn)，與肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病發(fā)生相關(guān)的常見危險因素包括皮質(zhì)類固醇激素、A型人格、高血壓，還包括幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori, HP)感染及精神類藥物使用等[34]。而外源性類固醇激素攝入與CSC發(fā)生有很強的相關(guān)性，對于正在服用皮質(zhì)類固醇激素的CSC患者，如果病情允許，應(yīng)停止或減少類固醇激素治療。Sharma等[35]的一項觀察性病例研究中，發(fā)現(xiàn)88%的重度CSC患者在停用皮質(zhì)類固醇激素治療后，出現(xiàn)SRF消退和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層再貼附。另外，對其他可控的危險因素都應(yīng)予以糾正，疾病治療才能獲得的更好療效。

3.2激光治療激光治療包括傳統(tǒng)激光(laser photocoagulation， LP)和閾值下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser， SML)，LP是利用熱激光直接照射RPE滲漏處，使其恢復(fù)屏障功能，停止?jié)B漏。自20世紀(jì)80年代以來，對于急性CSC，LP治療作為一種常規(guī)治療方案，可以將CSC患者病程的持續(xù)時間縮短2mo[36]。Gilbert 等[37]研究指出，LP治療CSC患者的長期隨訪結(jié)果顯示，治療前后患者視力方面幾乎沒有改善,而且LP治療還可能與醫(yī)源性CNV的發(fā)生相關(guān)，不適用于中心凹下或中心凹旁的滲漏。SML是使用一系列重復(fù)的、低能量脈沖激光在RPE細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生光熱效應(yīng)，避免了對光感受器細(xì)胞造成損傷，防止瘢痕形成。近年來，由于SML對RPE和神經(jīng)上皮層的損傷小，可反復(fù)使用，已被用于治療接近中心凹伴有持續(xù)性SRF的CSC[12]。但SML和LP一樣，均未作用于脈絡(luò)膜，在對降低脈絡(luò)膜厚度方面療效欠佳。LP也可廣泛用于PCV治療，Yuzawa等[38]對10例PCV患者的所有病灶進行激光治療后，9例患者視力明顯改善，滲出及出血吸收。而在僅對息肉樣病變行LP治療的37例患者中，有20例患者PCV復(fù)發(fā)、發(fā)生CNV、黃斑萎縮，認(rèn)為PCV患者應(yīng)對所有病變進行LP治療才能獲得較好的療效，并且LP治療僅限于黃斑中心凹外病變。

3.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy, PDT)主要用于CNV的治療，可使新生血管收縮和管腔閉塞，重塑脈絡(luò)膜血管，降低脈絡(luò)膜的高灌注及高通透性。Kretz 等[39]通過隨機對照研究，將SML或半劑量維替泊芬光動力療法(versus half-dose verteporfin photodynamic therapy, VPDT)組與未經(jīng)治療的對照組進行了比較，結(jié)果顯示，與對照組相比，SML或VPDT治療組的視力和黃斑中心凹厚度均有顯著改善。然而，SML在治療伴有彌漫性RPE滲漏的CSC患者效果較差，這類患者通常需要聯(lián)合VPDT[40]。Danesh-Meyer 等[41]對PCV患者進行了PDT治療的一項前瞻性研究中，表明95%的患者視力獲得穩(wěn)定或提高，91%的患者在FFA下熒光滲漏停止，95%的患者在ICGA下見息肉消退。同時，認(rèn)為PDT治療不僅可以降低黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度，也可以降低治療區(qū)域外的脈絡(luò)膜厚度。Lee等[42]認(rèn)為PDT治療并不能完全封閉異常血管網(wǎng)，殘余血管網(wǎng)是新發(fā)息肉樣病變的來源，所以PDT并不能預(yù)防PCV的復(fù)發(fā)。因此，PDT治療后在隨訪期內(nèi)需注意復(fù)查ICGA以觀察異常血管網(wǎng)的變化。

關(guān)于CSC患者的PDT治療，PDT治療不僅能有效降低了脈絡(luò)膜厚度，還改變了脈絡(luò)膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)[43]對脈絡(luò)膜Haller層擴張的血管起到治療作用。全劑量PDT治療CSC，SRF完全消退和脈絡(luò)膜血管擴張減少的患者比例很高，但全劑量PDT治療的潛在不良事件包括一過性視力喪失、一過性多焦視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)幅度降低、繼發(fā)RPE萎縮、繼發(fā)性CNV形成，甚至出現(xiàn)更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如脈絡(luò)膜缺血和梗死等[38]。VPDT也可有效降低脈絡(luò)膜毛細(xì)血管高通透性及封閉脈絡(luò)膜血管滲漏處[44]。吳藝君等[45]研究指出VPDT治療慢性CSC，對患者的視力改善及視網(wǎng)膜下液吸收均有較好療效。Zhao等[46]研究認(rèn)為30%劑量為治療慢性CSC的最低有效劑量，低于此劑量的PDT會明顯降低治療有效性，且VPDT療效優(yōu)于30%劑量PDT治療。PDT可用于治療黃斑區(qū)尤其是中心凹下病變，目前主要用于治療黃斑區(qū)PCV、CNV、視網(wǎng)膜血管瘤樣增生等。但PDT治療也有其副作用，治療后可能會引起視網(wǎng)膜下出血、玻璃體腔積血、RPE撕裂等，導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降，同時PDT治療還可上調(diào)眼內(nèi)VEGF的表達,加重脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng),引起脈絡(luò)膜缺血。

3.4抗VEGF治療抗VEGF治療主要是通過抑制新生血管形成和減少其滲漏，促進出血和滲出的吸收。在PCV的治療中，其作用日益明顯。Chen等[47]對64例玻璃體腔注射雷珠單抗治療的PCV患者隨訪觀察12mo，發(fā)現(xiàn)患者視力保持穩(wěn)定，黃斑中心凹處視網(wǎng)膜厚度改善明顯。Hikichi[48]觀察了66例玻璃體腔注射貝伐單抗治療的PCV患者，發(fā)現(xiàn)在第1次注藥后的3mo內(nèi)BCVA與基線視力相比顯著提高，但隨訪3a后未觀察到有顯著療效，治療6a后視力仍保持穩(wěn)定。但脈絡(luò)膜增厚或高滲透性病變對抗VEGF治療藥物的反應(yīng)較差[49-50]。Rahimy 等[51]研究發(fā)現(xiàn)4%～8%的慢性CSC患者并發(fā)CNV，抗VEGF藥物在治療慢性CSC繼發(fā)性CNV中能發(fā)揮重要作用；而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療CSC，在隨訪過程患者BCVA并沒有得到顯著提高。玻璃體腔注射抗VEGF藥物在減少脈絡(luò)膜血管的高滲透性和充血上可能具有潛在的治療作用，但還需要大規(guī)模研究證實其療效。

3.5其他藥物治療一些全身性使用的藥物，如二氫睪酮合成抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、鹽皮質(zhì)激素拮抗劑對于治療CSC有效[52-55]。但這些研究大多缺乏對照，不能完全確定視力或解剖學(xué)的改善是自然病程的結(jié)果還是藥物本身的作用。甲氨喋呤是一種具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，也可抑制血管生成，Kurup等[56]對9例慢性CSC患者進行口服甲氨蝶呤(劑量為7.5mg/wk)治療，持續(xù)12wk，83%的患者取得了顯著的BCVA改善,并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。Steinle等[57]報道對1 例慢性CSC患者采用利福平進行治療，治療后SRF完全消退，并沒有出現(xiàn)全身性損害。而Nelson 等[58]對 1 例慢性CSC患者采用利福平進行治療時，觀察到患者出現(xiàn)肝損傷癥狀，停藥后癥狀減輕。因此，需要更長期的研究來證實利福平治療慢性CSC的安全性與有效性。

3.6聯(lián)合治療聯(lián)合療法是在基于抗VEGF治療能促進PCV滲出及出血吸收，又能拮抗PDT治療后VEGF表達增加以及保護治療后RPE的損傷，因此聯(lián)合療法可以提高療效，同時能減少PDT治療次數(shù)。Jain等[59]觀察PDT聯(lián)合抗VEGF治療PCV的長期有效性和安全性，對40例PCV患者(42眼)進行聯(lián)合治療后3mo，發(fā)現(xiàn)78.6%患眼息肉樣病變消退，70.3%患眼分支樣血管網(wǎng)(branching vascular network,BVN)消失。末次隨訪時，66.7%患眼視網(wǎng)膜下液吸收。所有患者均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血等并發(fā)癥，并指出聯(lián)合治療對于黃斑區(qū)的PCV安全、有效，長期隨訪未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。Ho 等[60]研究觀察了PDT、抗VEGF及地塞米松三聯(lián)治療對PCV的有效性及安全性，13例PCV(17眼)均采用三聯(lián)治療，1wk后多數(shù)病例在治療后可觀察到顯著視力提升及黃斑中心凹脈絡(luò)膜厚度降低。Sakurada 等[61]評估單一抗VEGF治療及抗VEGF聯(lián)合PDT治療，發(fā)現(xiàn)PCV患者的脈絡(luò)膜厚度似乎是影響視力結(jié)果的一個重要因素，并得出視力改善程度與治療基線時脈絡(luò)膜厚度呈正相關(guān)。至于抗VEGF治療應(yīng)于PDT治療之前或之后進行，尚無明確的結(jié)論。

4小結(jié)

綜上所述，肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病和全身情況密切相關(guān)，譜系疾病之間相互聯(lián)系，呈進行性發(fā)展，但也有各自的臨床及影像學(xué)特征。因此，早期準(zhǔn)確識別并觀察疾病的臨床特征及影像學(xué)變化，消除致病危險因素，可以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生認(rèn)識該譜系疾病，阻止疾病的發(fā)生與發(fā)展。