高劑量二聯(lián)療法與經典四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效對比

袁培杰, 李夏平, 李樂謙, 劉偉, 黃梅芳, 熊婧

目前，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染率逐年上升。全球人口H.pylori的感染率高達50%[1]。兩項大型研究顯示我國的H.pylori感染率高達48.4%～52.3%[2-3]，而且不同的經濟與衛(wèi)生條件下H.pylori感染率也不相同[3]。H.pylori的感染及長期定植與慢性胃炎[4-5]、消化性潰瘍[6]、胃癌[7-10]、胃黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤[11-14]的發(fā)生進展密切相關。因此根除H.pylori對上述疾病的防治具有極其重要的意義。目前臨床上常用的H.pylori根除方案主要為基于克拉霉素的三聯(lián)療法(clarithromycin triple therapy,CTT)和經典的鉍劑四聯(lián)療法(bismuth-containing quadruple therapy，BQT)[15-16]。研究顯示[16]，隨著H.pylori耐藥菌株的增加，CTT和BQT療法均面臨根除率下降的問題。HDDT療法是一種高劑量的阿莫西林聯(lián)合質子泵抑制劑(PPI)的二聯(lián)療法，本研究擬研究HDDT療法在當地對H.pylori的根除率及其在臨床應用中主要的不良反應及其發(fā)生率，以期幫助臨床醫(yī)生選擇更加安全、有效的個體化H.pylori根除方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲得四川省廣元市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：GYSYLP20200012)。研究對象為2020年1月至2020年12月四川省廣元市第三人民醫(yī)院收治的160例H.pylori陽性的健康體檢且無臨床癥狀者，將其隨機分為實驗組(HDDT組,n=80)和對照組(BQT組,n=80)。實驗組和對照組使用的藥物為統(tǒng)一廠家、統(tǒng)一劑型。兩組受試者年齡及體質指數(body mass index, BMI)等一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 入選標準 ①成年無臨床癥狀的健康體檢者，年齡18～60歲；②治療前4周未服用過抗生素、鉍劑及中藥，2周未服用PPI、H2受體拮抗劑等影響H.pylori活性的藥物；③初次13C-尿素呼氣試驗或14C-尿素呼氣試驗結果陽性，未接受H.pylori根除治療；④患者知情并同意參與本研究，病歷資料和隨訪記錄完整。

1.2.2 排除標準 ①嚴重心、肺、腎功能不全，免疫力低下者；②合并消化道腫瘤、消化道出血等器質性病變者；③藥物過敏禁忌證者；④存在精神疾病、溝通障礙者；⑤妊娠期、哺乳期者。

1.2.3 中途退出標準 ①患者自動要求退出本研究；②患者出現未知或嚴重的不良反應。

1.3 治療

HDDT實驗組：艾司奧美拉唑(阿斯利康制藥有限公司)20 mg/次，4次/d+阿莫西林(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司)750 mg/次，4次/d；療程14 d。BQT對照組：艾司奧美拉唑(阿斯利康制藥有限公司20 mg/次，2次/d+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠)220 mg/次，2次/d+阿莫西林(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司)1 000 mg/次，2次/d+克拉霉素膠囊(海口奇力制藥股份有限公司)500 mg/次，2次/d；療程14 d。艾司奧美拉唑和枸櫞酸鉍鉀均為餐前半小時服用，阿莫西林、克拉霉素均為餐后半小時服用。用藥期間及停藥1周內患者嚴格限煙禁酒。

1.4 隨訪

通過微信、電話等對所有受試者進行隨訪，記錄用藥情況以及藥物副作用發(fā)生情況。如果出現藥物副作用，以患者服藥期間出現的最明顯的一項不良反應進行統(tǒng)計分析。如果出現未知或嚴重的不良反應，及時上報倫理委員會，立即停藥并進一步處理相關不良反應。

1.5 復查

根除H.pylori判定時間：治療結束至少4周。H.pylori根除標準：13C-尿素呼氣試驗或14C-尿素呼氣試驗復查結果陰性者判定為根除成功，陽性者判定為根除失敗。

1.6 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 兩組H.pylori的根除率比較

2.2 兩組服藥期間出現的主要藥物不良反應

如表1所示，HDDT實驗組出現的藥物不良反應主要有頭暈、惡心、食欲減退、疲乏和腹瀉。BQT對照組出現的藥物不良反應主要有惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、噯氣、食欲減退、口苦和口干。兩組均未出現未知或嚴重不良反應。

圖1 兩組H.pylori根除率、藥物不良反應發(fā)生率對比(n.s.: 無統(tǒng)計差異；**: P<0.01)

2.3 兩組藥物不良反應發(fā)生率比較

實驗組治療期間出現明顯藥物不良反應者42例，無明顯藥物不良反應者38例，藥物不良反應發(fā)生率52.5%；而對照組出現明顯藥物不良反應病例61例，無明顯藥物不良反應發(fā)生病例19例，藥物不良反應發(fā)生率為76.25%(表2、圖1)。實驗組藥物不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05),而且患者服藥依從性好，治療安全性更高。

3 討論

H.pylori的根除主要受胃內pH值和菌株抗生素耐藥性的影響，此外還與患者服藥依從性、CYP2C19基因型[17]及IL1RL1基因多態(tài)性[18]等因素相關。H.pylori根除方案中PPI的主要作用是抑制胃酸分泌提高胃內pH值從而促進抗生素藥效：在較高的pH狀態(tài)下，H.pylori更易被抗生素清除。一項來自臺灣的研究發(fā)現，PPI劑量提高時，CYP2C19基因型對H.pylori根除率的影響被削弱[17]。H.pylori的耐藥性是影響根除成功率的另一重要因素。我國H.pylori對阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率目前仍然處于較低水平[19]；但另一項對浙江地區(qū)難治性H.pylori胃炎患者的耐藥性調查顯示H.pylori對甲硝唑、左氧氟沙星、克拉霉素的耐藥性高達94.44%、44.44%和27.78%[20]。因此H.pylori根除方案的選擇應基于藥物的劑量和菌株的耐藥情況[21]。

表1 兩組出現的主要藥物不良反應統(tǒng)計 (n)

表2 兩組抗H.pylori治療期間藥物不良反應發(fā)生率比較

目前H.pylori根除方案主要包括CTT療法和和BQT療法，其中抗生素的選擇需結合當地抗生素耐藥模式、患者既往抗生素使用情況、過敏史及藥敏結果[16]。一項meta研究顯示，CTT療法對克拉霉素耐藥菌株根除率僅有22.2%[22]。在很多地區(qū)，由于甲硝唑和克拉霉素的耐藥率急劇上升，CTT療法甚至不能達到預期80%的根除率[23]。因此BQT療法被作為替代方案引入[24]，該方案已被證明是克拉霉素或甲硝唑高度耐藥地區(qū)以及最近或反復接觸這些抗生素的患者的一線治療方案。BQT療法主要優(yōu)點是可以克服克拉霉素或甲硝唑的耐藥性，特別是當根除方案中同時含有甲硝唑和克拉霉素。但是如果BQT療法治療失敗，多種抗生素的根除方案會造成H.pylori菌株耐藥性進一步增強，從而限制或減少了后續(xù)治療中抗生素的選擇；而且由于藥物數量增加，患者依從性有限。

本研究即高劑量艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)14 d療法H.pylori的根除率與經典四聯(lián)療法相當，但藥物不良反應明顯減少。此外，較少的抗生素種類使用也是HDDT療法的一大優(yōu)勢。我國學者蘭春慧等研究了改良二聯(lián)療法根除H.pylori的療效，證實其與BQT療法一樣有效，且更安全、成本更低，這與本研究結論一致。另外已有多項研究證實HDDT療法是安全、有效的H.pylori根除方案[25-27]。

本研究發(fā)現HDDT實驗組與BQT對照組在當地H.pylori根除率方面無明顯差異，而且HDDT療法藥物不良反應發(fā)生率更低，患者依從性更好，更有利于H.pylori的根除治療。HDDT療法出現的藥物不良反應主要有頭暈、惡心、食欲減退、疲乏、腹瀉等，因此HDDT療法可能不適用于患有慢性頭痛、慢性腹瀉、疲乏無力、惡心伴有食欲差的患者。雖然HDDT療法藥物不良反應發(fā)生率較低，但仍不建議盲目選用該方案，而應綜合評估患者的基礎疾病及已有的臨床癥狀后再選擇個體化治療方案。