內(nèi)鏡下組織膠聯(lián)合硬化劑注射和套扎術(shù)治療食管胃底靜脈曲張的臨床效果

張震

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化門靜脈高壓癥患者死亡的主要原因之一。近50%肝硬化門靜脈高壓癥患者可出現(xiàn)食管、胃底靜脈曲張，其發(fā)生率與肝硬化和門靜脈高壓的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)的患者40%出現(xiàn)靜脈曲張，Child-Pugh分級(jí)C級(jí)的患者則高達(dá)85%。一般靜脈曲張出血的發(fā)生率為5%～15%，但其再出血率較高，1～2年內(nèi)再次出血的發(fā)生率為60%～70%，病死率高達(dá)33%[1]。因此，尋找一種安全、穩(wěn)定、高效、低復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥少的介入止血治療措施十分重要。內(nèi)鏡下靜脈組織膠注射(tissue adhesive injection，TAI)、硬化劑注射(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)和套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)是相對(duì)簡(jiǎn)單、快速、有效的EGVB臨床治療方法，以往研究顯示單一治療方案能夠帶來(lái)一定的療效，但對(duì)于聯(lián)合治療模式是否能帶來(lái)更好的臨床療效尚未有明確定論[2-5]。本研究將我院169例食管胃底靜脈曲張患者分為聯(lián)合組(94例)與對(duì)照組(75例)，分析其臨床療效與預(yù)后，旨在為臨床治療食管胃底靜脈曲張?zhí)峁﹨⒖肌?/p>

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者資料 回顧性分析在遼陽(yáng)市中心醫(yī)院的胃鏡中心(入組時(shí)間：2016年1月至2018年6月)接受內(nèi)鏡診療的169例(男99例，女70例)食管胃底靜脈曲張患者：年齡35歲～81歲、平均年齡(56.5±4.1)歲。其中，對(duì)照組75例：男44例、女31例，年齡35～78歲、平均年齡(56.2±4.6)歲；聯(lián)合組94例：男55例、女39例，年齡38～81歲、平均年齡(57.4±3.9)歲。所有患者均進(jìn)行以下檢查：三大常規(guī)(血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī))、肝功腎功、電解質(zhì)(離子六項(xiàng))、凝血功能及D-二聚體、肝炎病毒相關(guān)標(biāo)志物(乙肝兩對(duì)半、乙肝病毒DNA，丙肝抗體、丙肝病毒RNA等)、腹部彩超和(或)CT檢查。皆診斷為肝硬化：乙肝性肝硬化105例，酒精性肝硬化27例，丙肝性肝硬化20例，原發(fā)性膽汁性肝硬化8例，乙肝合并丙肝性肝硬化6例，藥物性肝硬化3例，其中肝功能Child-Pugh A級(jí)40例，B級(jí)97例，C級(jí)32例。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①大于或等于18周歲的有自主認(rèn)知能力的成年人且自愿簽署內(nèi)鏡治療知情同意書；②由肝硬化導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張并且至少有過(guò)1次胃腸道的出血史；③無(wú)內(nèi)鏡下TAI、EIS、EVL治療病史；④沒(méi)有使用過(guò)β受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾等以及硝酸酯類藥物如硝酸甘油、硝酸異山梨酯等。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、肺、腎、腦等有嚴(yán)重內(nèi)科疾病；②患有食管炎、癌栓及合并門脈栓塞；③患有腫瘤疾病；④有胃鏡操作的禁忌證；⑤近期生存期<3個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 器械與材料

高清內(nèi)鏡(Olympus EVIS LUCERA CLV-260SL)；組織膠(臺(tái)灣柏朗)；聚桂醇注射液(聚氧乙烯月桂醇醚，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080445，陜西天宇制藥有限公司)；硬化劑注射針和套扎器(MBL-6-F，美國(guó) COOK)。

1.2.2 治療方法

聯(lián)合組(TAI+EIS+EVL)治療：①TAI:在胃底采用U型倒鏡的方法進(jìn)行仔細(xì)觀察避免遺漏，發(fā)現(xiàn)靜脈曲張?zhí)巹t按以下順序注射聚桂醇5 mL、組織膠0.5 mL～2 mL、聚桂醇5 mL。針頭應(yīng)盡量從鞘中拔出，并注意出血的發(fā)生。探查注射后的靶靜脈質(zhì)地較硬則提示效果佳。②EVL:在離賁門約2cm的位置首先用負(fù)壓持續(xù)抽吸靜脈曲張至紅球，然后放置套扎環(huán)。負(fù)壓釋放后，注入氣體。采用“螺旋”或“水平”結(jié)扎法，每次4～6個(gè)點(diǎn)。③EIS:套扎注意是否牢固，有無(wú)繼續(xù)出血，如有出血?jiǎng)t選擇出血點(diǎn)靠肛側(cè)的靜脈注入一定量的聚桂醇；如無(wú)出血，則需要小心避開結(jié)扎球，靜脈注射一定量的聚桂醇，每個(gè)點(diǎn)5 mL～10 mL，總量不超過(guò)40 mL。

對(duì)照組(TAI)治療：TAI治療具體方法同上。

術(shù)中同時(shí)給予對(duì)癥支持治療：鎮(zhèn)靜、心電監(jiān)護(hù)(心率、血壓、血氧等)、補(bǔ)液(葡萄糖、氨基酸、電解質(zhì)等)、低流量吸氧等。

1.2.3 術(shù)后治療

術(shù)后24～48 h禁食、禁飲。術(shù)后進(jìn)行一級(jí)護(hù)理，監(jiān)測(cè)生命體征(心率血壓脈搏及體溫)，給予低流量吸氧，同時(shí)預(yù)防感染；術(shù)后2周內(nèi)進(jìn)行流質(zhì)飲食，同時(shí)應(yīng)用護(hù)胃的相關(guān)藥物抑制胃酸分泌來(lái)避免胃黏膜損傷；保持大小便通暢，盡量減少嚴(yán)重咳嗽，打噴嚏，用力排便和其他容易導(dǎo)致腹壓升高的活動(dòng)。

1.2.4 療效判斷

①食管靜脈曲張療效評(píng)價(jià)：顯效，從重度降至中度以下伴有紅色體征消失；有效，從重度降至中度以下或者只有紅色體征消失[1,6-7]。②胃底靜脈曲張療效評(píng)價(jià)：顯效，團(tuán)狀或結(jié)節(jié)狀成條狀，收縮大于50%或消失，紅色征象消失；有效，靜脈曲張縮小，但小于50%，有或無(wú)紅色征象[1,6-7]。③復(fù)發(fā)者的定義標(biāo)準(zhǔn)為：食管靜脈曲張經(jīng)有效治療后，又出現(xiàn)了紅色征象和靜脈曲張，靜脈曲張直徑減小50%以上的靜脈曲張恢復(fù)到原來(lái)的大小甚至更大[1,6-7]。

1.2.5 隨訪

在術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月四個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)顯效率、有效率、總有效率、復(fù)發(fā)率、有效性的相關(guān)指標(biāo)(靜脈曲張的數(shù)目、直徑以及紅色征象，門靜脈高壓性胃病)、并發(fā)癥(發(fā)熱、食管狹窄、一過(guò)性胸痛等)發(fā)生率、死亡率進(jìn)行觀察記錄。

1.2.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析

2 結(jié)果

2.1 兩組食管胃底曲張靜脈療效評(píng)價(jià)

隨訪時(shí)間四個(gè)時(shí)間點(diǎn)(術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24 個(gè)月)療效評(píng)價(jià)如表1所示。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明對(duì)照組的顯效率、有效率和總有效率都低于聯(lián)合組，而復(fù)發(fā)率明顯高于聯(lián)合組，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，1個(gè)月組、6個(gè)月組、12個(gè)月組、24個(gè)月組均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者的療效評(píng)價(jià) [n(%)]

2.2 兩組有效性相關(guān)指標(biāo)的改善情況

兩組有效性相關(guān)指標(biāo)的改善情況如表2所示。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明聯(lián)合組在曲張靜脈數(shù)目、直徑及紅色征改善方面顯著好于對(duì)照組，采用T檢驗(yàn)，曲張靜脈數(shù)目組、直徑組及紅色征組均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而在門脈高壓性胃病方面兩組之間并沒(méi)有出現(xiàn)明顯差異，采用T檢驗(yàn)，門脈高壓性胃病組P>0.05，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組有效性相關(guān)指標(biāo)的改善情況

2.3 隨訪情況

對(duì)照組：治療后出現(xiàn)并發(fā)癥17例(22.67%)，其中發(fā)熱6 例(8%)，食管狹窄4例(5.3%)，一過(guò)性胸痛 7 例(9.3%)；隨訪期間死亡9例(12%)，其中肝性腦病死亡5例(6.7%)，肝癌死亡4例(5.3%)。

聯(lián)合組：治療后出現(xiàn)并發(fā)癥7例(7.45%)，其中發(fā)熱4例(4.3%)，一過(guò)性胸痛3例(3.2%)例；隨訪期間死亡2例(2.1%)，其中肝性腦病死亡1例(1.1%)，肝癌死亡1 例(1.1%)。

圖1 兩組患者的生存曲線

表3 兩組的隨訪情況

3 討論

流行病學(xué)研究顯示在我國(guó)每年約有7%肝硬化患者發(fā)生食管或胃底靜脈曲張，由此發(fā)生的血管破裂十分危險(xiǎn)，首次出血有高達(dá)50%的死亡率[8]。所以如何預(yù)防和有效控制食管或胃底靜脈曲張出血是一個(gè)非常重要且亟需解決的問(wèn)題[9]。臨床上食管胃底靜脈曲張的治療有藥物保守治療(如血管加壓素、生長(zhǎng)抑素等)、三腔二囊管壓迫止血、內(nèi)鏡治療(TAI、EIS、EVL)、介入治療和外科手術(shù)治療。目前，臨床上應(yīng)用最廣泛的是內(nèi)鏡治療，其他治療方法具有一定的局限性。藥物治療周期長(zhǎng)、止血顯效慢、再出血率較高、停藥容易出血反跳現(xiàn)象，且需要監(jiān)控凝血機(jī)制情況，多用于輔助治療[10]；三腔二囊管技術(shù)，即刻止血效果好，但再發(fā)出血率高，操作過(guò)程中患者較痛苦、耐受性較差[11]；介入治療、外科手術(shù)治療需要多科室協(xié)作、且創(chuàng)傷較大、患者耐受程度不同步、恢復(fù)慢、并發(fā)癥較多，在無(wú)法實(shí)現(xiàn)多科室協(xié)作條件的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，開展急診開放手術(shù)治療具有難度，臨床推廣受到較大限制[12]。與其他治療方法相比，內(nèi)鏡治療具有及時(shí)、可視條件下的準(zhǔn)確定位、操作簡(jiǎn)單、止血迅速而效果穩(wěn)定等特點(diǎn)，具有不可替代的高效性和滿意的臨床治愈率。

以往研究顯示內(nèi)鏡下單一治療方案能夠帶來(lái)一定的療效，但并不是最佳的治療方案。因此對(duì)于聯(lián)合治療模式(TAI+EIS+EVL)相對(duì)于單純TAI治療食管胃底靜脈曲張出血能否獲得更好的臨床療效和預(yù)后，是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。目前研究尚未有明確定論，本研究分為對(duì)照組(單純TAI)和聯(lián)合組(TAI+EIS+EVL)對(duì)此作進(jìn)一步分析。雖然在入組時(shí)兩組患者的靜脈曲張數(shù)目等基線資料具有差異性，即聯(lián)合組的患者病情更為嚴(yán)重，該組采用聯(lián)合治療模式也更符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，但從隨訪情況來(lái)看，相比于對(duì)照組，聯(lián)合治療模式還是獲得更好的臨床療效和預(yù)后。聯(lián)合組四個(gè)時(shí)間點(diǎn)(術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24 個(gè)月)的顯效率、有效率、總有效率均高于對(duì)照組，而復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，值得一提的是聯(lián)合組術(shù)后24個(gè)月的總有效率還能達(dá)到91.49%，相對(duì)的對(duì)照組的總有效率則降至了42.67%。具體表現(xiàn)為聯(lián)合組在靜脈曲張數(shù)目、直徑及紅色征改善方面顯著好于對(duì)照組。聯(lián)合組曲張靜脈數(shù)目、直徑術(shù)前分別為(3.5±0.2)個(gè)、(1.2±0.4)cm，術(shù)后則一直在減少，說(shuō)明治療有效，術(shù)后24個(gè)月分別減少為(0.9±0.4)個(gè)、(0.5±0.4)cm。而對(duì)照組曲張靜脈數(shù)目、直徑術(shù)前分別為(3.4±0.1)個(gè)、(1.4±0.2)cm，術(shù)后則在增加，說(shuō)明治療效果不佳，曲張靜脈沒(méi)有有效栓塞，術(shù)后24個(gè)月進(jìn)展到了(3.8±0.4)個(gè)、(1.6±0.5)cm。聯(lián)合組紅色征術(shù)前為58.5%，術(shù)后則降至25.5%，有效改善了紅色征。而對(duì)照組紅色征術(shù)前為58.7%，術(shù)后沒(méi)有改善，仍然為58.7%，說(shuō)明單純組織膠注射治療并不能改善紅色征的情況。聯(lián)合組在靜脈曲張數(shù)目、直徑及紅色征方面的改善可能與術(shù)后排膠出血、套扎術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。術(shù)后排膠出血是EGVB再出血的重要原因，而聯(lián)合組織膠和硬化劑注射治療能夠使靜脈曲張更快緩解，從而降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]，同時(shí)能夠降低食管曲張靜脈壓，減少異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[14]。由于套扎術(shù)只能套扎較淺層的靜脈，對(duì)于深層交通靜脈無(wú)法處理，并且套扎較粗靜脈容易脫落，所以單純采用套住術(shù)治療靜脈曲張復(fù)發(fā)率會(huì)更高[15]，而套扎術(shù)聯(lián)合硬化劑注射能夠使血液固化，完全閉塞血管，從而減少?gòu)?fù)發(fā)率[16]。然而兩組對(duì)于門靜脈高壓性胃病的改善并沒(méi)有明顯差異。同時(shí)根據(jù)隨訪情況，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組并發(fā)癥(發(fā)熱、食管狹窄、一過(guò)性胸痛等)發(fā)生率為7.45%，明顯低于對(duì)照組的22.67%。聯(lián)合組死亡率為2.1%，明顯低于對(duì)照組的12%，聯(lián)合組的生存情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。

現(xiàn)將本研究中聯(lián)合組治療食管胃底靜脈曲張的相關(guān)要點(diǎn)總結(jié)如下，詣在為臨床治療提供參考：①聯(lián)合組的鏡下治療食管胃底靜脈曲張過(guò)程中，術(shù)者要準(zhǔn)確選取注射區(qū)的靶靜脈和注射點(diǎn)的定位[17-18]，同時(shí)熟練的把握注射針的進(jìn)針角度和進(jìn)針深度，調(diào)控注射速度和注射劑量，避免引起食管穿孔、大出血，甚至導(dǎo)致異位栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥[19-20]。②術(shù)者盡量采取先縮針后拔針，可以減少二次出血的風(fēng)險(xiǎn)。③聯(lián)合治療中的TAI可采用“三明治”法：在胃底 U 型倒鏡下進(jìn)行仔細(xì)觀察避免遺漏，向靜脈曲張內(nèi)注入5 mL聚桂醇、0.5 mL～2 mL組織膠和5 mL聚桂醇，鞘管內(nèi)拔針，觀察出血情況及靶靜脈質(zhì)地情況[21]。④行食管胃底靜脈曲張EVL治療時(shí)，負(fù)壓持續(xù)抽吸靜脈曲張至紅球后再放置套雜環(huán)，套雜環(huán)放在離賁門2 cm的靶靜脈，負(fù)壓釋放后，注入氣體。采用“螺旋”或“水平”結(jié)扎法，每次4～6個(gè)點(diǎn)，使結(jié)扎后靜脈球呈“紫葡萄狀”。⑤套扎結(jié)束探查活動(dòng)性出血情況，行食管胃底靜脈曲張EIS治療，無(wú)需摘除鏡身前端套扎透明帽，鏡身前端置入透明帽后更有利于出針及針點(diǎn)壓迫止血，注意硬化劑注射進(jìn)針角度不得超過(guò)30°，進(jìn)針不得過(guò)深，避開套扎靜脈球旋轉(zhuǎn)鏡身進(jìn)鏡至賁門部，觀察有無(wú)繼續(xù)出血，如有出血?jiǎng)t選擇出血點(diǎn)靠肛側(cè)的靜脈注入一定量的聚桂醇；如無(wú)出血，則需要小心避開結(jié)扎球，靜脈注射一定量的聚桂醇，每點(diǎn)5～10 mL，注射總量不超過(guò)40 mL。⑥術(shù)前所有患者均需完善肝功能檢查并給予護(hù)肝治療；治療結(jié)束后降低門脈壓力，以降低復(fù)發(fā)率[22-23]。

本研究結(jié)果表明采用內(nèi)鏡下聯(lián)合組(TAI+EIS+EVL)治療食管胃底靜脈曲張，相比于對(duì)照組(TAI)，能夠獲得更好的臨床療效和預(yù)后：聯(lián)合組隨訪期間(術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24 個(gè)月)的顯效率、有效率、總有效率顯著高于對(duì)照組，具體表現(xiàn)為聯(lián)合組在靜脈曲張數(shù)目、直徑及紅色征改善方面顯著好于對(duì)照組，然而在門靜脈高壓性胃病兩組并沒(méi)有明顯差異；并且聯(lián)合組的復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率顯著低于對(duì)照組。但對(duì)于不同分級(jí)分型的食管胃底靜脈曲張出血采用聯(lián)合治療模式能否帶來(lái)更好的臨床療效和預(yù)后，本研究病歷數(shù)目尚不足，需要多中心、大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，才能得到確切的臨床數(shù)據(jù)支持，從而為治療食管胃底靜脈曲張出血提供更多的可能。