熱毒寧注射液治療小兒病毒性腸炎有效性與安全性的Meta分析

宋楠楠，張選國,阮曉林，劉金響，史英，張玲

兒童病毒性腸炎常指因感染輪狀病毒所導致急性消化道疾病[1]，由于腸道黏膜受損，患兒常表現(xiàn)為水樣便，大便次數(shù)增加、發(fā)熱等臨床癥狀，目前尚無特效治療藥物[2]，常用治療方法包括補液，維持水電解質(zhì)平衡、抗病毒或蒙脫石散等藥物對癥治療[3]。而近年來發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液具有一定的抗病毒、抗菌作用[4]，在臨床治療兒童病毒性腸炎有一定的療效，有臨床研究發(fā)現(xiàn)其可以提高臨床治療總有效率，緩解臨床癥狀，降低炎性因子水平[5-6]。但由于屬于超說明書應(yīng)用，其臨床推廣尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，遂建立此Meta分析，系統(tǒng)評價其治療病毒性腸炎的有效性與安全性，為臨床推廣使用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入排除標準

納入標準：①熱毒寧注射液輔助治療兒童病毒性腸炎的隨機對照試驗，檢索中英文數(shù)據(jù)庫； ②符合“小兒輪狀病毒性腸炎中藥新藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南[7]”診斷標準的患者，限定為18周歲以下的兒童或嬰幼兒人群；③以熱毒寧注射液為主要或輔助治療藥物，不限制給藥次數(shù)、藥物劑量等，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療； ④結(jié)局指標：包含總有效率、臨床癥狀改善時間、炎性因子水平、住院時間。排除標準：①論文數(shù)據(jù)不全面；②在不同期刊同時發(fā)表的重復文獻；③對療效評定指標模糊不全的文獻；④動物實驗及非隨機對照試驗文獻。

1.2 文獻檢索

1.2.1 文獻檢索策略 以“熱毒寧注射液”、“輪狀病毒性腸炎”、“急性病毒性腸炎”、“兒童”、“小兒”、“嬰幼兒”為主題詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫。以“ reduning injection”、“rotavirus enteritis”、“Acute viral enteritis”、“Children”在Pubmed、cochrane library中檢索，時間設(shè)置為建庫至2020年9月。

1.2.2 基線資料獲取 由至少2名作者參與審閱，并篩選文獻，制作文獻資料提取表，提取內(nèi)容包括作者、治療周期、文獻發(fā)表時間、樣本量及干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 由至少2名作者根據(jù)Cochrane handbook 5.2評價文獻質(zhì)量，評價內(nèi)容主要包括：隨機方法、分配隱藏、醫(yī)患盲法、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚。若有分歧，則由組內(nèi)其他人員進行裁決。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。以I2值評價異質(zhì)性，若I2≤50%，P>0.05,說明組間差異無統(tǒng)計學意義，可認為同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型進行分析；若I2>50%，P<0.05，說明組間差異具有顯著性，異質(zhì)性較高，可先通過逐一剔除文獻尋找異質(zhì)性來源，若無法通過剔除法顯著降低異質(zhì)性，則需要采用亞組分析或Meta回歸重新分析，以保證Meta分析結(jié)果的嚴謹性。當I2值很高時，則僅進行定性描述。其中第一個P值用于檢驗組間異質(zhì)性，第二個P值檢驗組間有效性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共獲得375篇相關(guān)文獻，其中英文數(shù)據(jù)庫檢索到0篇相關(guān)文獻，經(jīng)軟件刪重后剩余203篇，閱讀摘要后納入34篇，閱讀全文后納入15項研究。所納入研究共報道患者1 616例(熱毒寧組792例，對照組824例)。篩選流程及所納入研究一般情況見圖1和表1。

2.2 質(zhì)量評價

所納入15篇文獻均以總有效率為主要評價指標[2,5,8-20]，6項研究報道了退熱時間和止瀉時間[2,8,12,14-15,17]，6項研究報道了治療后IL-6、TNF-ɑ水平[2,5,8,10-11,16]，3項研究報道了治療后CRP水平[5,8,16]，5項報道了住院時間的對比[2,8,10-12]。所納入研究均未報道偏倚來源，分配隱藏、盲法、以及其他未知風險，具體結(jié)果見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率對比的Meta分析 共納入15項研究，1 616名患者，組間同質(zhì)性較好(I2=0%，P>0.05)，故以RR為效應(yīng)值，采用固定效應(yīng)模型：RR=1.20，95%CI1.15～1.25，Z=9.07，P<0.05，如圖2所示。

2.3.2 癥狀改善時間對比的Meta分析 共有6項研究報道了退熱時間和止瀉時間的對比，分別納入756名患者；兩項指標對比的組間異質(zhì)性較高，分別為(I2=53%，P<0.05)、(I2=68%，P<0.05)。通過剔除法發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來源于龍彪[8]的研究，剔除后異質(zhì)性均顯著性降低，分別為(I2=30%，P=0.22)、(I2=0%，P=0.43)。剔除后，退熱時間對比：MD=-0.81，95%CI-0.89～-0.73，Z=18.94，P<0.05；止瀉時間對比：(MD=-1.05，95%CI-1.21～-0.79，Z=13.05，P<0.05。剔除后結(jié)果未發(fā)生明顯改變，如圖3所示。

2.3.3 治療后炎性因子水平的Meta分析 治療后炎性因子的對比包含CRP、IL-6、TNF-ɑ，其中CRP對比納入3項研究，297例患者，組間同質(zhì)性較好(I2=0%，P>0.05)，Meta分析結(jié)果：MD=-1.62，95%CI-1.83～-1.41，Z=15.15，P<0.05；IL-6、TNF-ɑ對比分別納入6項研究，572例患者。兩項指標的組間異質(zhì)性較大，分別為(I2=98%，P<0.05)、(I2=97%，P<0.05)，通過剔除李燕京2020[16]的研究后，異質(zhì)性顯著降低(分別為I2=12%，P=0.34;I2=57%，P=0.05)。治療后IL-6對比的Meta分析結(jié)果：MD=-8.11，95%CI-8.94～-7.29，Z=19.20，P<0.05；治療后TNF-ɑ對比的Meta分析結(jié)果：MD=-13.61，95%CI-15.37～-11.86，Z=15.20，P<0.05，剔除前后的評價結(jié)果未發(fā)生明顯改變，表明評價結(jié)果可信度較高，如圖4。

表1 文獻基本信息表

表2 文獻質(zhì)量評估

2.3.4 治療后炎性因子水平的Meta分析 共有5項研究報道了住院時間，組間異質(zhì)性較大(I2=89%，P<0.05)，經(jīng)剔除張佩芳[13]的研究后，I2=5%，P=0.37。Meta分析結(jié)果：MD=-1.18，95%CI-1.42～-0.93，Z=9.29，P<0.05，剔除后結(jié)果未發(fā)生明顯改變，如圖5所示。

2.3.5 發(fā)表偏倚評估 根據(jù)總有效率的漏斗圖結(jié)果顯示，各組研究未均勻分布在漏斗圖兩側(cè)，表明基于總有效率的系統(tǒng)評價存在一定的偏倚風險，如圖6所示。

3 討論

病毒性腸炎患者的臨床表現(xiàn)主要為腹瀉，大便多呈稀水樣，次數(shù)增多，并伴有發(fā)熱等癥狀，屬于中醫(yī)學理論中的“泄瀉”，根據(jù)其癥狀，多因濕熱致病[2, 7]。而熱毒寧注射液的主要成分有青蒿、金銀花、梔子，具有清熱、疏風、解毒的作用，主要治療西醫(yī)學中的上呼吸道感染及急性支氣管炎疾病[21-22]。但中醫(yī)學講求辨證論治，熱毒寧中的青蒿具有清利濕熱的功效，金銀花、梔子具有清熱涼血解毒的作用，三藥合用，以奏清熱利濕解毒之功，可以很好地治療因濕熱所致的病毒性腸炎[22]。其雖然屬于超說明書使用，但在臨床使用過程中，得到了諸多隨機對照試驗的驗證。在系統(tǒng)評價過程中，從總有效率、臨床癥狀改善情況、炎癥因子改善情況、不良反應(yīng)等方面，都體現(xiàn)出很好的療效。

3.1 Meta分析結(jié)果解析

在總有效率對比中，熱毒寧輔助治療組的患兒的療效是常規(guī)治療組的1.20倍(RR=1.20)；臨床癥狀改善方面，主要評估了患兒發(fā)熱及腹瀉的改善情況，所納入的研究分析結(jié)果顯示熱毒寧治療組的患兒平均退熱時間比常規(guī)治療組少0.81 d，平均腹瀉改善時間減少1.05 d，雖然組間有輕度異質(zhì)性，但差異組間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在炎性因子改善情況方面，主要評估了治療后CRP、IL-6、TNF-ɑ水平，炎癥因子水平與患兒病情呈正相關(guān)，其值超過正常值越多，則表示機體炎癥反應(yīng)越重。熱毒寧治療組患兒CRP、IL-6及TNF-ɑ水低于常規(guī)治療組，各組差異均具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在治療后IL-6、TNF-ɑ水平對比中均存在一定的異質(zhì)性，但經(jīng)過剔除異質(zhì)性較高的文獻后，組間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖2 總有效率對比的森林圖

圖3 癥狀改善時間的對比

圖4 炎癥因子對比的森林圖

圖5 住院時間對比的森林圖

圖6 基于總有效率的漏斗圖

3.2 本評價存在的不足

本研究共納入15項研究，共1 616例患兒，除總有效率外，其他評價指標納入的文獻數(shù)量、患兒數(shù)量較少，文獻質(zhì)量一般；臨床研究中，聯(lián)合用藥種類、治療周期均不完全相同，系統(tǒng)評價結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚，需要更多大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗來驗證其臨床療效。