局部晚期食管癌新輔助放化療方案的臨床療效評(píng)價(jià)

劉廣國(guó)，鄧海軍，羅文娟，蘇州，稅蓮，蒲鈾，張黎

食管癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率、死亡率分別居惡性腫瘤第六位、第四位，然而約70%患者在確診時(shí)，即是局部晚期，僅依靠單純手術(shù)治療已經(jīng)無(wú)法達(dá)到根治[1]。如今，隨著各種治療技術(shù)的發(fā)展，食管癌綜合治療手段豐富，如術(shù)前或術(shù)后放化療、靶向治療、免疫治療等[2]。中國(guó)食管癌放射治療指南指出[3]，局部晚期食管癌常見(jiàn)的治療失敗表現(xiàn)是腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于可手術(shù)局部晚期食管癌，行新輔助放化療后手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的首選治療方案，與單純手術(shù)治療相比，可顯著提高局部晚期食管癌患者的局部控制，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高患者生存期和生活質(zhì)量，術(shù)后不良反應(yīng)可耐受。順鉑加氟尿嘧啶是局部晚期食管癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方法；然而，依據(jù)RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療不良反應(yīng)和WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，由于同步放化療的化療藥毒性和生存率并不令人滿意，出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)及惡心、嘔吐等消化道毒性發(fā)生率為42%，5年生存率為26%[4]。紫杉醇為基礎(chǔ)的放化療方案已在食管癌新輔助放化療和dCRT的I和II期臨床研究，取得了令人滿意的結(jié)果，病理完全緩解率為19%～53%，高于標(biāo)準(zhǔn)的順鉑加氟尿嘧啶方案，也證實(shí)了使用紫杉醇為基礎(chǔ)的dCRT方案的普遍性[5]。本研究回顧分析了局部晚期可手術(shù)食管癌采用順鉑加紫杉醇或順鉑加氟尿嘧啶新輔助同步放化療聯(lián)合手術(shù)的治療方案，討論其療效、不良反應(yīng)以及并發(fā)癥、2年OS和PFS等，為臨床治療局部晚期食管癌提供個(gè)體化的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)回顧性分析，選取我院2015年2月至2017年7月間收治的局部晚期食管癌，納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)72例，分為觀察組和對(duì)照組。其中男性45例、女性27例，病理為鱗癌61例、腺癌11例；TNM分期、病變部位、病變長(zhǎng)度、化療次數(shù)、化療延遲時(shí)間、手術(shù)方式等臨床特征詳見(jiàn)表1；其中患者TNM分期參考2018年版食管癌診療指南[2]及美國(guó)癌癥加委員會(huì)第8版分期。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：時(shí)間為2015年2月至2017年7月；患者年齡為18～65歲；KPS評(píng)分≥70分，既往無(wú)其他惡性腫瘤；既往未行放化療或手術(shù)；分期為T(mén)1～4N0～1M0；手術(shù)為食管癌切除加兩野或擴(kuò)大兩野淋巴結(jié)清掃術(shù)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：多原發(fā)性食管癌；頸段食管癌；非新輔助放化療者；既往或目前有其他惡性腫瘤病史；術(shù)前未按照計(jì)劃完成治療；術(shù)后生存時(shí)間<5個(gè)月。本研究經(jīng)過(guò)四川綿陽(yáng)四0四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-15)，所有患者及家屬已均簽署治療知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助放化療 入選的72例患者，均采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助放化療方案聯(lián)合手術(shù)。觀察組39例，采用TP同步放化療方案，其中順鉑20 mg/m2，紫杉醇50 mg/m2，第1、8、15、22、29、36天靜脈滴注，共5～6周期；對(duì)照組采用PF同步放化療方案，其中順鉑20 mg/m2第1、8、15、22、29、36天靜脈滴注，氟尿嘧啶300 mg/m2連續(xù)靜脈輸注96 h，共5～6周期。使用藥物信息如下：順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格2 mL∶10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812)、紫杉醇(太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司，規(guī)格5 mL∶30 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H19994040)、氟尿嘧啶(天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 mL∶0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959)?；颊叻呕熎陂g密切隨訪患者的不良反應(yīng)，給予常規(guī)止吐和升白細(xì)胞等治療。

1.2.2 放射治療 本研究入組的患者均采用6MV調(diào)強(qiáng)放射治療?；颊咝醒雠P位，以熱塑膜進(jìn)行體位固定。采用西門(mén)子64排CT行定位掃描，掃描層厚為3 mm，掃描范圍根據(jù)病變位置、范圍設(shè)置，CT圖像傳輸至MONACO放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。放療靶區(qū)勾畫(huà)參照RTOG、NCCN指南，原發(fā)腫瘤(GTVp)為可見(jiàn)的食管病灶，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVn)為可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(CTV)為GTVp上下方向外放30 mm，其余方向均外放5～6 mm；GTVn各方向均外放5～6 mm，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)在CTV上外放5～8 mm。照射處方劑量為40 Gy，2 Gy/次。治療計(jì)劃均滿足靶區(qū)95%體積達(dá)到處方劑量，最大劑量Dmax<110%處方劑量,脊髓Dmax<45 Gy，雙肺V5<60%，V20<28%，Dmean<15 Gy，心臟V30<40%。

1.2.3 手術(shù)方式 患者新輔助放化療后4～6周，完善相關(guān)檢查，如血象、生化常規(guī)、CT、鋇餐、心肺功能檢查等[2]。手術(shù)方式為經(jīng)右胸切除，腹正中切口游離胃，胃經(jīng)胸骨后路徑或食管床路徑，左頸部食管胃吻合術(shù)，行常規(guī)的胸腹二野淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，①近期療效：在新輔助放化療結(jié)束后的3～4周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。即CR為所有病灶均消失，PR為靶病灶最長(zhǎng)徑總和減少≥30%，PD為靶病灶最長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶，SD介于PR和PD之間。 近期總有效率ORR=(CR+PR)/n×100%。手術(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)：手術(shù)根治切除率R0。②遠(yuǎn)期療效：評(píng)價(jià)3年無(wú)病生存率PFS、3年生存率。不良反應(yīng)參照NCI常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)，比較兩組患者胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、放射性食管炎、粒細(xì)胞下降、過(guò)敏反應(yīng)、毒性等不良反應(yīng)程度及發(fā)生率。術(shù)后病理分期參照美國(guó)癌癥加會(huì)AJCC、國(guó)際抗癌聯(lián)盟UICC 2017年第8版分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 隨訪

患者新輔助同步放化療后1 個(gè)月復(fù)查，包括食道鋇餐造影、CT、MRI、超聲檢查、血液生化等。術(shù)后每3 ～ 6 個(gè)月隨訪1次，采用住院、門(mén)診、電話等方式?；颊咧饕K點(diǎn)是2年OS，定義為患者從接受治療開(kāi)始，直到患者因腫瘤造成的死亡時(shí)間。失訪患者為最后一次隨訪時(shí)間；研究結(jié)束時(shí)仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日。次要終點(diǎn)是2年P(guān)FS，定義為患者從治療第1天開(kāi)始，直到第1次局部治療失敗、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的時(shí)間。其中存活患者的平均隨訪時(shí)間為26.3個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1新輔助放化療效果

本研究回顧性分析中觀察組及對(duì)照組分別有79.5%(31/39)和84.8%(28/33)的患者接受了5～6個(gè)周期新輔助化療，大部分患者均能如期完成同步放化療。但是，兩組患者中均有出現(xiàn)不同程度的延遲化療情況(<50%)，兩組治療總延遲時(shí)間無(wú)顯著性差異。此外，有1例患者只完成了兩個(gè)周期的新輔助化療，2例患者只完成了3個(gè)周期的新輔助化療，臨床結(jié)果顯示患者化療延遲和停藥的主要是由治療引起的毒性所致，且接受化療周期短的患者依從性更好，但患者的遠(yuǎn)期生存率有待進(jìn)一步觀察。兩組患者的近期療效如表2所示，其中觀察組和對(duì)照組患者新輔助放化療的總有效率分別為92.3%和90.9%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 治療不良反應(yīng)

患者經(jīng)過(guò)新輔助同步放化療后的相關(guān)不良反應(yīng)主要以胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、放射性肺炎等最常見(jiàn)。觀察組出現(xiàn)3級(jí)或更高的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P=0.036)；觀察組患者粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P=0.033)；兩組均有出現(xiàn)較高的放射性肺炎發(fā)生率(74.4%和75.8%，P=0.898)，但3級(jí)或更高的放射性肺炎發(fā)生率較低(15.4%和12.1%，P=0.898)。兩組中出現(xiàn)的其余不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

表3 兩組新輔助治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 圍手術(shù)期情況

觀察組、對(duì)照組患者經(jīng)術(shù)前新輔助同步放化療后，其手術(shù)R0切除率分別為94.9%、93.9%，切緣陰性，術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)死亡。兩種方案的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異；觀察組和對(duì)照組的術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、手術(shù)時(shí)間、病理分期等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組患者在隨訪內(nèi)僅4例出現(xiàn)了較嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，且兩組術(shù)后并發(fā)癥無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，患者經(jīng)過(guò)對(duì)癥支持治療后就能有所緩解。

2.4 遠(yuǎn)期療效

入組患者隨訪截至2018年9月30日，隨訪率100%，存活患者平均隨訪時(shí)間為26.3個(gè)月，無(wú)失訪病例。觀察組1年和2年生存率分別為79.5%、59.0%、1年和2年無(wú)進(jìn)展生存率分別為74.4%、53.8%，對(duì)照組1年和2年生存率分別為75.8%、54.5%、1年和2年無(wú)進(jìn)展生存率分別為69.7%、45.5%，但兩組均無(wú)顯著性差異。如圖1、圖2所示。

3 討論

食管癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一，90%以上的患者是鱗狀細(xì)胞癌[7]，而受生活環(huán)境、經(jīng)濟(jì)條件、主觀意識(shí)等眾多因素的影響，大量患者臨床確診時(shí)已發(fā)展至中晚期。研究表明，對(duì)于局部晚期可手術(shù)食管癌，采用新輔助同步放化療聯(lián)合手術(shù)是首選的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是提高局部晚期食管癌患者生存率的必要手段[8]。術(shù)前新輔助放化療的優(yōu)勢(shì)包括消除或控制潛在的微小癌和亞臨床病灶；增加放射敏感性；縮短治療時(shí)間；可以不同程度減輕腫瘤負(fù)荷和組織反應(yīng)性水腫，使腫瘤降期和縮小的效果，從而提高R0切除率，其化療藥物強(qiáng)度及用藥劑量、放療劑量均應(yīng)比單純同步放化療低；在治療上，同步放化療相互促進(jìn)，可增加局部療效的作用等[9-10]，此外，術(shù)前新輔助放化療患者的耐受性好，不良反應(yīng)小。

表4 兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較

圖1 觀察組和對(duì)照組總生存曲線比較

圖2 觀察組和對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存曲線比較

根據(jù)目前的臨床證據(jù)，對(duì)于局部晚期可手術(shù)的食管鱗狀細(xì)胞癌或腺癌患者，新輔助CRT與單純手術(shù)相比具有更高的生存率[11]。Walsh等[12]隨機(jī)選擇113例局部晚期食管腺癌患者接受單純手術(shù)或術(shù)前順鉑、5-FU和40Gy的放療。新輔助組的中位生存率和3年生存率明顯好于化療組(分別為16個(gè)月和32%vs11個(gè)月和6%；P=0.01)，化療組獲得25%的病理完全緩解，證實(shí)了新輔助治療的重要性，同樣荷蘭CROSS-Ⅲ期試驗(yàn)，也證實(shí)了患者獲得了較長(zhǎng)的生存期(實(shí)驗(yàn)組和手術(shù)組平均分別為49個(gè)月和26個(gè)月)。目前主要的新輔助化療方案有順鉑加5-氟尿嘧啶或紫杉醇或卡培他濱或替吉奧，奧沙利鉑加5-氟尿嘧啶或卡培他濱或替吉奧等，其療效及不良反應(yīng)差異較大。對(duì)于晚期食管癌患者，目前常采用化療組合有順鉑加氟尿嘧啶、卡鉑或順鉑加紫杉醇、紫杉醇加順鉑和氟尿嘧啶的三聯(lián)方案等[13]。順鉑加氟尿嘧啶是食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)典方案，但其腎毒性及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較重，臨床應(yīng)用受到局限[14]。新輔助治療的多模式策略有望得到持續(xù)的重點(diǎn)研究，集中資源開(kāi)發(fā)最有效的新輔助CRT方案，以期在晚期食管癌患者的個(gè)體化治療中取得更好的效果。Athauda等[15]基于卡鉑在晚期非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)勢(shì)，嘗試在食管胃癌根治性放化療中用低毒性的卡鉑替代順鉑，但臨床結(jié)果表明，患者的PCR和PFS并無(wú)顯著改善，仍然缺乏更多前瞻性的隨機(jī)研究。

對(duì)于同步化療方案，鑒于東西方食管癌患者在治療策略上存在較大差異，而且在流行病學(xué)、腫瘤生物學(xué)等方面存在明顯差異，現(xiàn)行的食管癌腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(NCCN指南)主要也是基于西方人群的研究，根據(jù)臨床研究結(jié)果，中國(guó)腫瘤學(xué)家認(rèn)為順鉑比卡鉑更有效，首選順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或紫杉醇[16-18]。

多年來(lái)，以紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于食管癌患者的同步放化療中，并在轉(zhuǎn)移性食管癌治療中取得了令人滿意的結(jié)果。但隨著順鉑加紫杉醇的聯(lián)合應(yīng)用，胃腸道反應(yīng)率較重的擔(dān)憂得到了進(jìn)一步解決，患者的耐受性也更好，療效更佳。張東峰等[19]研究表明，順鉑加紫杉醇的化療組合，其毒副作用相對(duì)較大，但均可耐受，提示部分患者需減量化療。此外，研究證實(shí)，食管癌單用紫杉醇治療的有效率為 17%～31%，也可用鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇作為局部晚期食管癌一線化療失敗后的有效補(bǔ)充治療方案[20]。根據(jù)日本臨床腫瘤組9907(JCOG9907)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于局部晚期食管癌，日本推薦新輔助化療方案順鉑加5-氟尿嘧啶兩個(gè)療程，然后再行食管切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)，與術(shù)后相比，術(shù)前化療方案具有劑量強(qiáng)度優(yōu)勢(shì)，研究結(jié)果表明，紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶的三聯(lián)和形式治療方案，雖然血液性毒性更顯著，但在術(shù)后病理緩解率方面顯著優(yōu)于順鉑加氟尿嘧啶組，其長(zhǎng)期預(yù)后還需要持續(xù)關(guān)注。另外，以卡鉑和紫杉醇為代表的新輔助化療聯(lián)合41.4Gy同期放療(JCOG1109)在一些西方國(guó)家已經(jīng)顯示出了良好的結(jié)果，其方案毒性較低，在緩解率和長(zhǎng)期生存率方面無(wú)顯著差異。國(guó)內(nèi)陳廣家等[21]研究表明，采用周劑量順鉑加紫杉醇同步放化療局部晚期食管癌中Ⅰ、Ⅱ級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率僅為 25%，患者的耐受性好。Liu等[22]評(píng)價(jià)紫杉醇聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑作為晚期食管鱗癌一線化療的安全性和有效性，結(jié)果表明粒細(xì)胞減少是兩種治療方案最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)；對(duì)照組粘膜炎的發(fā)生率明顯高于觀察組，觀察組的中位PFS更長(zhǎng)(P=0.204)，此外兩組患者的ORR、OS無(wú)顯著性差異。另外，近期不少研究顯示，以紫杉醇為基礎(chǔ)的TP方案與基于氟尿嘧啶的FP方案療效相當(dāng)，甚至更優(yōu)[23-24]。

本研究結(jié)果表明，順鉑加紫杉醇方案的局部晚期食管癌新輔助放化療方案并不亞于順鉑加氟尿嘧啶方案，但不能改善患者的OS或PFS。其中，觀察組和對(duì)照組的RO切除率分別94.9%、93.9%(P>0.05)，觀察組1年和2年生存率分別為79.5%、59.0%，1年和2年無(wú)進(jìn)展生存率分別為74.4%、53.8%，對(duì)照組1年和2年生存率分別為75.8%、54.5%，1年和2年無(wú)進(jìn)展生存率分別為69.7%、45.5%(P>0.05)；腫瘤術(shù)后pCR率43.6%、39.4%(P>0.05)；但觀察組的粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，但經(jīng)給予升白細(xì)胞藥后患者均可耐受；對(duì)照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組(P<0.05)，予以常規(guī)止吐后患者均可耐受；其余不良反應(yīng)，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與之前報(bào)道的結(jié)果相似[24-25]。

綜上所述，我們的研究表明，對(duì)于局部晚期可手術(shù)的食管癌患者，采用順鉑加紫杉醇和順鉑加氟尿嘧啶兩種標(biāo)準(zhǔn)的新輔助放化療方案聯(lián)合手術(shù)，均可提高患者的R0切除率，安全性高，不良反應(yīng)均可耐受且可控制，OS和PFS是相似的；此外，順鉑加紫杉醇方案可提高PCR率，患者發(fā)生腎毒性及胃腸道反應(yīng)較低，但粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高，并不會(huì)顯著延長(zhǎng)OS和PFS。

然而，因本研究樣本數(shù)局限，以及隨訪時(shí)間較短，采用該治療方案的患者其遠(yuǎn)期生存率、不良反應(yīng)還需進(jìn)一步觀察，需要進(jìn)一步的前瞻性臨床試驗(yàn)和更大樣本量的回顧性研究。