載藥微球與傳統(tǒng)C-TACE在治療乏血供型原發(fā)性肝癌中的臨床療效對比

張大闖，馬富權(quán)，馬富平，晁延軍，李志路，劉寧，代曉強

目前肝癌是我國第4位最常見惡性腫瘤，致死率位居所有腫瘤中的第2位[1-2]。臨床上，原發(fā)性肝癌的的診斷和分期主要依據(jù)甲胎蛋白和影像學的改變。而影像學方面主要借助于對造影劑在血管內(nèi)的不同時間段的多步驟改變，其中包括經(jīng)典的高血流灌注型和不典型的乏血供型原發(fā)性肝癌[3]。雖然傳統(tǒng)的碘化油經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(C-TACE)已經(jīng)作為不可切除肝癌的治療方式之一[4-7]，但C-TACE在乏血供型原發(fā)性肝癌的治療效果不佳[8-9]。近幾年來，載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(DEB-TACE)作為一種新式的栓塞劑已開始運用于臨床[10-15]，其相對碘化油乳劑具備永久栓塞腫瘤血管和更為持久地維持在腫瘤局部化療藥物濃度[16-17]。DEB-TACE的特點可能給治療乏血供型原發(fā)性肝癌帶來新的希望。經(jīng)查閱國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)尚無關(guān)于DEB-TACE與C-TACE在治療乏血供型原發(fā)性肝癌中對比的相關(guān)研究，本研究旨在評價兩者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析2017年7月至2020年1月在咸陽中心醫(yī)院行TACE手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者資料。原發(fā)性肝癌的診斷與分期標準采用《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019 年版) 》[7]。納入標準:①病理明確診斷原發(fā)性肝癌并由兩位資深放射科醫(yī)師根據(jù)術(shù)前術(shù)中影像學內(nèi)容獨立診斷為乏血供型原發(fā)性肝癌；②功能分級Child A或者B；③之前未接受其他治療，單純使用DEB-TACE或C-TACE。④患者病例資料及隨訪資料的完整。排除標準: ①造影有門靜脈主干完全閉塞；②明確是轉(zhuǎn)移性肝癌；③嚴重心、肝、肺等臟器功能不全。本研究獲咸陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

C-TACE 組: 超選擇至腫瘤處動脈，以碘化油為栓塞劑，術(shù)中栓塞截點以門靜脈細小分支鑄型及造影時腫瘤染色消失為準，然后導管內(nèi)推入表柔比星60～ 80 mg。

DEB-TACE 組: 超選擇至腫瘤處動脈，以CalliSpheres 載藥微球為栓塞劑，規(guī)格100～300 μm，垂直向上靜置待微球沉淀后排出上清后，加載表柔比星 60～ 80 mg，再加入造影劑以體積1 ∶1的比例稀釋，用量1～2支。術(shù)中一定注意要緩慢推注，避免返流，栓塞截點以造影顯像在超選的供血動脈5個心動周期仍滯留為止。

術(shù)后給予保肝、抑酶、抑酸、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)吐等支持治療，觀察有無并發(fā)癥。臨床療效評價: 將患者術(shù)前影像學資料 (CT 或MRI) 作為基準線，第一次治療后對治療患者仍采用CT 或MRI行臨床療效評價。依據(jù)改良的實體腫瘤療效評價標準(mRECIST 1.1) 將腫瘤療效定義為：①完全反應(CR)：病灶動脈期無強化或表現(xiàn)為液化壞死；②部分反應(PR)：病灶直徑和減少 30% 以上，動脈期可見少許病灶強化；③穩(wěn)定疾病(SD)： 病灶長短直徑之和減少 <30% 以上，動脈期可見部分病灶強化；④進展疾病 (PD)：病灶直徑和增加≥20%，病灶動脈期出現(xiàn)明顯強化?？陀^緩解率(ORR) 的定義是達到 CR + PR 的患者的比率總和[18]。由兩名影像學的副主任醫(yī)師各自獨立完成影像學評估，如出現(xiàn)意見不一致時，由兩人共同協(xié)商完成最終評估。本文安全療效評價方法參考文獻[18]。治療結(jié)束后每間隔4～6周行標準化的臨床檢查、實驗室檢查、腹部CT或MRI。除外治療期間的隨訪，所有患者在咸陽中心醫(yī)院治療后均固定成員還進行電話或門診隨訪，每半年隨訪一次。最終隨訪截止點為2020年7月或患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

根據(jù)先前擬定的納入和排除標準，本研究共納入63例乏血供型原發(fā)性肝癌，其中行C-TACE的患者35例(55.6%)，行 DEB-TACE治療的患者28例(44.4%)。所有患者的詳細基線資料見表1。納入患者的所有基線資料項目差異均無統(tǒng)計學意義。

2.1 C-TACE與DEB-TACE臨床療效對比

隨訪6個月，在客觀緩解率(ORR)方面，C-TACE組(40%)低于DEB-TACE組(78.6%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。DEB-TACE疾病進展(PD)方面也取得優(yōu)于C-TACE的結(jié)果(7.1%vs31.4%，P=0.018)。在完全緩解(CR)和疾病穩(wěn)定(SD)方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組6個月臨床療效比較 [n(%)]

63例乏血供型原發(fā)性肝癌患者的隨訪結(jié)果顯示，存活27例，死 亡 36例；我們進一步對比了兩組間的累積無病進展期和累積總體生存期。DEB-TACE組也優(yōu)于C-TACE組，無進展生存期(HR=0.535，95%CI：0.304～0.940，P=0.018)以及總體生存期(HR=0.384，95%CI：0.197～0.747，P=0.002)(圖1)，差異有統(tǒng)計學意義?？傊?，相較于C-TACE，DEB-TACE在治療乏血供型原發(fā)性肝癌上有更好的臨床療效。

2.2 C-TACE與DEB-TACE術(shù)后并發(fā)癥比較

術(shù)后兩組主要并發(fā)癥見表 3。兩組間在急性肝功能障礙、發(fā)熱、嘔吐、中重度腹痛、肝膿腫發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但DEB-TACE的急性肝功能障礙、中重度腹痛其所占比例均高于C-TACE。

圖1 兩組無進展生存率和總生存率比較

表3 兩組術(shù)后主要并發(fā)癥比較 [n(%)]

3 討論

盡管DEB-TACE作為一種新式的栓塞劑，憑借其相對傳統(tǒng)碘化油乳劑具備永久栓塞腫瘤血管和更為持久維持在腫瘤局部化療藥物濃度[16-17,19]的特點逐步在臨床推廣[10,20-21]。然而目前國內(nèi)外針對DEB-TACE在乏血供型原發(fā)性肝癌的研究非常少[22-23]，且多數(shù)屬于觀察描述性研究。臨床上，TACE治療乏血供型原發(fā)性肝癌時，常常因為影像學局限性，在做血管栓塞時很難做到充分栓塞，更容易復發(fā)[9]。于是我們猜想DEB-TACE的永久栓塞腫瘤血管和持久維持在腫瘤局部化療藥物濃度的特點可能為乏血供型原發(fā)性肝癌提供新的希望，故而通過回顧咸陽中心醫(yī)院既往病例開展本項研究。

本研究中在ORR方面，C-TACE組(40.0%)低于DEB-TACE組(78.6%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。其臨床效果與文獻報道[9,18]的TACE 治療原發(fā)性肝癌緩解率47.0%～91.3%相符合。而C-TACE腫瘤進展(31.4%)比例高于DEB-TACE(7.1%)，組間差異有統(tǒng)計學意義。研究進一步發(fā)現(xiàn)較C-TACE， DEB-TACE明顯延長了患者累積無病進展期和累積總體生存期。以上內(nèi)容說明 DEB-TACE 相對于C-TACE 有更好的臨床療效。

理論上來說，在TACE術(shù)后安全性方面，DEB-TACE應高于C-TACE，因為DEB-TACE可通過離子電荷和氫鍵的方式載藥起到持久緩釋化療藥物的作用，避免常規(guī)C-TACE直接推注化療藥導致的藥物濃度陡增，從而降低了全身不良反應[17-18]。本研究結(jié)論未得出完全一致結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)DEB-TACE 與C-TACE兩組間在術(shù)后主要并發(fā)癥方面，如急性肝功能障礙、發(fā)熱、嘔吐、中重度腹痛等，差異均無統(tǒng)計學差異。但其中DEB-TACE中重度腹痛其所占比例均高于C-TACE(57.1%vs42.9%)，術(shù)后隨訪中還發(fā)現(xiàn)DEB-TACE 組中有 2例患者并發(fā)肝膿腫，同時C-TACE 組中有 1 例患者并發(fā)肝膿腫，既往文獻有類似報道[9,18]，分析其可能的原因是載藥微球?qū)τ谘苡谰盟ㄈ途植炕熕幐志脤е?，有待進一步研究驗證。

本研究中仍有不足之處：乏血供原發(fā)性肝癌本身占肝癌中的比例較低，研究中納入的樣本有限，同時本研究屬單中心研究，需要在其他多中心研究中進一步驗證；進一步希望未來展開多中心RCT研究。

盡管既往C-TACE對比DEB-TACE在原發(fā)性肝癌的臨床效果仍有爭議[24-27]，不同術(shù)者經(jīng)驗可能對原發(fā)性肝癌的臨床效果影響很大。除此之外，我們認為病例的選擇也是影響C-TACE對比DEB-TACE臨床效果的另一關(guān)鍵因素?？紤]DEB-TACE成本明顯高于C-TACE，合理選擇DEB-TACE的收益人群是臨床上值得考慮的問題。本研究結(jié)果證明在針對乏血供這類非典型高灌注原發(fā)性肝癌時，患者接受DEB-TACE治療臨床收益優(yōu)于接受C-TACE，且未明顯增加治療相關(guān)的臨床并發(fā)癥。