基于脾胃學(xué)說的大腸癌常見證型的免疫特性分析

呂穎穎 劉振東 金柏軍 李妍 郭勇 朱影*

作者單位： 310000 杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院（呂穎穎 金柏軍）

310000 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（劉振東 李妍郭勇 朱影）

脾胃濕熱證是脾胃實(shí)證中的常見證型，醫(yī)家認(rèn)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，脾胃失運(yùn)，氣機(jī)升降失常是脾胃濕熱證之病機(jī)關(guān)鍵，清熱祛濕、健脾理氣是脾胃濕熱證的基本治則。脾虛胃弱、濕熱濁瘀亦是大腸癌的基本病機(jī)，周仲瑛以健脾升清、降胃燥濕、清熱化濁為主法，兼以抗癌解毒，以行氣解郁、消痰散結(jié)、活血化瘀、搜剔通絡(luò)為參［1］。郭勇認(rèn)為江浙一帶屬于濕熱之地，化療藥物偏溫?zé)幔?］。時(shí)令節(jié)氣的變化調(diào)整用藥，夏季當(dāng)清暑化濕。脾胃濕熱證常出現(xiàn)在未手術(shù)前體質(zhì)壯實(shí)者或處于疾病進(jìn)展的晚期患者［3］。近年來，免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療等的補(bǔ)充，并在結(jié)直腸癌姑息治療、輔助治療及新輔助治療應(yīng)用［4］。本文分析結(jié)直腸癌常見證型患者的免疫特性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月2019年7月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院和杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院接受輔助化療或姑息化療的209例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，其中診斷為脾氣虛證患者116例，濕熱并重證93例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南：結(jié)腸癌（2018.V4）》和《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO ）結(jié)直腸癌診療指南2018版》中結(jié)直腸癌的診斷，并經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷。中醫(yī)診斷參照《脾虛證中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》和《脾胃濕熱證中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》，辨證為脾氣虛證主癥：①倦怠乏力；②大便溏?。虎凼秤麥p退。次癥：①神疲懶言；②食后腹脹；③脘腹隱痛，遇勞而發(fā)；④口淡不渴；⑤面色萎黃；⑥排便無力。舌脈：舌淡或伴齒痕、苔薄白；脈弱無力。診斷：舌脈象必備加主癥、次癥各2項(xiàng)，或舌脈象必備加主癥1項(xiàng)、次癥3項(xiàng)即可診斷。脾胃濕熱證之濕熱并重主癥：①脘腹脹悶；②食少納呆；③便溏不爽。次癥：①肢體困重；②身熱不揚(yáng)；③口渴少飲；④惡心欲嘔。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩；脈濡數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡16~75歲；（3）結(jié)直腸癌手術(shù)術(shù)式采用結(jié)直腸癌根治性手術(shù)；（4）TNM分期為II~IV期；（5）KPS評分≥60分，ECOG評分≤3分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心、肺、腦、腎及血管、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及因精神疾病不能配合治療；（2）合并完全性腸梗阻、不全性腸梗阻及其他不能經(jīng)口進(jìn)食的惡病質(zhì)；（3）不能耐受口服或靜脈化療及靶向治療；（4）治療前1個(gè)月及治療期間使用影響機(jī)體免疫功能的西藥；（5）治療資料不完整的患者。

1.2 方法 結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者采用XELOX（卡培他濱片、奧沙利鉑注射液）/FOLFOX（氟尿嘧啶注射液、亞葉酸鈣注射液、奧沙利鉑注射液）/FOLFIRI（氟尿嘧啶注射液、亞葉酸鈣注射液、伊立替康注射液）方案；結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或首次確診即為IV期的姑息化療患者采用XELOX/FOLFOX/FOLFIRI或聯(lián)合西妥昔單抗（德國默克公司）/貝伐珠單抗（上海羅氏制藥）方案，劑量、用法參照NCCN指南和CSCO指南。根據(jù)患者證型予以中藥辯證治療。依證型和治療方式不同，分為脾氣虛組、濕熱并重組、輔助治療組、姑息治療組等四個(gè)大組及輔助治療的脾氣虛組和濕熱并重組、以及姑息治療的脾氣虛組和濕熱并重組等四個(gè)亞組。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般狀況指標(biāo)：年齡（歲）、BMI指數(shù)、前白蛋白（PAB）；（2）脂類代謝指標(biāo)：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A I（apoA）、載脂蛋白B（apoB）；（3）炎癥反應(yīng)指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）；（4）免疫功能指標(biāo)：CD4/CD8比值、粒淋細(xì)胞比值、乳酸脫氫酶（LDH）。所有化驗(yàn)指標(biāo)均為患者下1周期輔助治療/姑息治療前1~3 d檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用方差分析進(jìn)行比較。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般狀況比較 見表1。

表1 輔助化療組內(nèi)兩種證型患者一般資料比較（±s）

表1 輔助化療組內(nèi)兩種證型患者一般資料比較（±s）

注：與姑息-脾氣虛組比較，*P<0.05

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ） 脾氣虛（PX） 濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）年齡 61.81±9.27 64.96±6.42 63.13±8.35 61.11±10.12 61.92±8.59 60.85±10.41 60.93±8.97 60.88±9.79 BMI指數(shù) 23.59±3.21 22.37±2.57 23.08±3.02 22.94±3.43 23.68±3.36 22.70±3.48 24.12±3.47* 23.34±3.55前白蛋白 287.67±38.06 294.36±80.65 290.90±62.45 277.10±63.86 288.85±61.34 274.36±68.71 286.93±52.80 279.49±63.01

2.2 脂類代謝指標(biāo)比較 見表2。

表2 脂類代謝指標(biāo)比較（±s）

表2 脂類代謝指標(biāo)比較（±s）

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ） 脾氣虛（PX） 濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）甘油三酯 2.21±2.70 2.41±2.22 2.30±2.51 1.78±1.56 1.77±1.35 1.62±0.73 1.54±0.77 1.59±0.75總膽固醇 4.95±1.29 4.93±1.12 4.95±1.22 4.88±1.12 4.94±1.09 4.84±1.05 4.94±1.08 4.88±1.06高密度脂蛋白 1.45±0.40 1.47±0.40 1.46±0.40 1.33±0.33 1.38±0.38 1.35±0.37 1.32±0.27 1.33±0.33低密度脂蛋白 2.44±0.77 2.32±0.58 2.39±0.70 2.58±0.76 2.66±0.82 2.64±0.75 2.77±0.86 2.69±0.80載脂蛋白A I 1.45±0.18 1.43±0.21 1.45±0.20 1.44±0.23 1.45±0.23 1.41±0.26 1.45±0.24 1.42±0.25載脂蛋白B 0.90±0.18 0.93±0.18 0.91±0.18 0.93±0.21 0.96±0.23 0.94±0.22 0.97±0.24 0.95±0.23

2.3 炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 見表3。

表3 各組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

表3 各組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

注：與姑息-脾氣虛組比較，*P<0.05；與姑息-濕熱并重組比較，#P<0.05

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ）脾氣虛（PX）濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）白細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.46±2.27 4.08±1.10 4.30±1.88 4.61±1.84 5.18±2.30 4.67±1.64 5.54±2.48* 5.06±2.11中性粒細(xì)胞絕對數(shù) 2.64±2.16 2.39±0.98 2.54±1.77 2.73±1.73 3.41±2.30 2.76±1.53 3.75±2.50* 3.21±2.09淋巴細(xì)胞絕對數(shù) 1.19±0.38 1.04±0.26 1.13±0.34 1.20±0.40 1.20±0.34 1.20±0.40 1.25±0.35 1.22±0.38超敏C反應(yīng)蛋白 3.30±6.54 3.04±5.37 1.58±3.76 9.94±38.42 3.23±6.27 13.42±44.45 3.30±6.54 8.82±33.51淀粉樣蛋白A 5.74±5.12 20.94±45.43 12.21±30.83 29.86±70.67 12.67±26.48 38.87±80.94# 9.92±14.71 25.73±62.31

2.4 免疫功能指標(biāo)比較 見表4。

表4 免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表4 免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ）脾氣虛（PX）濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）CD4/CD8 2.92±2.06 2.82±2.08 2.88±2.07 2.06±1.45 2.00±1.33 1.75±0.98 1.72±0.77 1.74±0.89粒淋比 2.55±2.09 2.42±1.07 2.49±1.74 2.56±1.89 3.04±2.39 2.57±1.81 3.24±2.65 2.87±2.26乳酸脫氫酶 222.42±55.63 196.53±29.85 211.39±48.16 226.33±63.34 225.58±67.06 227.80±65.93 235.26±72.96 231.18±69.31

3 討論

濕熱證以體內(nèi)水濕停聚、濕熱交蒸為主要病理特征。脾胃濕熱屬于中焦?jié)駸?，由于機(jī)體感受濕熱外邪，或飲食過于辛辣油膩、釀濕生熱、蘊(yùn)結(jié)脾胃、運(yùn)化失司、升降失常［6］。中醫(yī)認(rèn)為“濕熱邪氣”具有熏蒸、粘滯以及致病隱匿、漸進(jìn)和纏綿反復(fù)的特點(diǎn)［7］。濕熱證與腫瘤發(fā)生發(fā)展也具有內(nèi)在相關(guān)性，脾失健運(yùn)，水氣輸布運(yùn)化失調(diào)，滯氣積久成毒，隱于太陰。濕邪每易兼熱，濕中蘊(yùn)熱，二者相互膠結(jié)、互為因果，濕得熱而益深，熱因濕而愈熾，纏綿不去熏蒸入里［8］。目前相關(guān)研究指出脾胃濕熱證型患者體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫均有所增強(qiáng)，體現(xiàn)脾胃濕熱證是處于邪正交爭劇烈階段這一理論?？聲缘龋?］研究發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱組患者較脾虛組，其胃竇黏膜中的HSP60表達(dá)顯著上調(diào)，考慮與胃黏膜的炎癥損傷密切相關(guān)；且其HSP70強(qiáng)陽性表達(dá)率明顯高于脾虛組，推測脾胃濕熱組患者其胃黏膜應(yīng)激反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡、抗炎性損傷以及協(xié)同免疫作用更為強(qiáng)烈。梁嘉愷等［10］發(fā)現(xiàn)在脾胃濕熱證型的慢性胃炎患者的外周血中IFN-γ、IL-12、IL-4及IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)，較非慢性胃炎患者，其IFN-γ與IL-12的表達(dá)有升高趨勢；IL-4表達(dá)呈下降趨勢；且濕熱并重組IFN-γ、IL-12、IL-4表達(dá)以及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-4比值較濕重于熱組、熱重于濕組有升高的趨勢。文小敏等［11］發(fā)現(xiàn)具有脾胃濕熱證型的大鼠模型，其脾血竇狹窄；內(nèi)皮細(xì)胞腫脹；巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞的結(jié)構(gòu)受到損害；線粒體、溶酶體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等重要細(xì)胞器腫脹或萎縮明顯；細(xì)胞核固縮或水腫；也體現(xiàn)脾胃濕熱證的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答強(qiáng)烈。而乳酸脫氫酶被認(rèn)為與免疫治療的生存結(jié)局呈負(fù)相關(guān)［12］，有研究指出，乳酸脫氫酶水平高，可能對PD-1/PD-L1抗體治療非小細(xì)胞肺癌患者的生存產(chǎn)生消極的影響［9］。

中醫(yī)提出的“濕”邪與“熱”邪可能是介導(dǎo)Th1型細(xì)胞因子免疫反應(yīng)的重要病機(jī)；且在濕熱并重時(shí)機(jī)體免疫應(yīng)答最為強(qiáng)烈，為“濕熱兩合，其病重而速”這一觀點(diǎn)提供相關(guān)佐證。本資料結(jié)果顯示，姑息治療組內(nèi)濕熱并重患者較脾氣虛患者BMI指數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)水平高（P<0.05）；而脾氣虛組患者較濕熱并重組患者淀粉樣蛋白A水平高（P<0.05）。