基于聚類分析的肝硬化中藥用藥規(guī)律研究

詹秀菊，劉秀峰

（廣州中醫(yī)藥大學，廣州510006）

0 引言

肝硬化是一種臨床常見慢性進行性疾病，由一種或者多種病因長期反復作用而形成的彌漫性肝損害，是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段[1]。由于肝細胞彌漫性變性壞死，從而出現(xiàn)細胞組織增生、肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，這三種改變反復交錯進行，導致肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，使得肝臟變形變硬而形成肝硬化[2]。常見的病因有肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化、病毒性肝炎肝硬化、代謝性肝硬化和膽汁淤積性肝硬化等[3]。肝硬化嚴重者將危及生命安全，中醫(yī)因其辨證論治和標本兼治等優(yōu)點，更加適用于治療肝硬化。所以，利用數(shù)據(jù)分析技術(shù)探索肝硬化的中藥用藥規(guī)律具有一定的意義與價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索2008年1月-2019年12月收錄在中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中的有關(guān)中醫(yī)藥治療肝硬化的文獻。

1.2 檢索方法

以“肝硬化”為關(guān)鍵詞進行一次檢索，以“中醫(yī)”、“中藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”等關(guān)鍵詞進行二次檢索。

1.3 統(tǒng)一藥名

所有中藥名稱以《中華人民共和國藥典（2015年版）》[4]為準，若出現(xiàn)其未收錄的藥物，則以《中藥大辭典》[5]為準。如醫(yī)案中出現(xiàn)的“生白術(shù)”、“炒白術(shù)”統(tǒng)歸為“白術(shù)”，“醋鱉甲”、“炙鱉甲”統(tǒng)歸為“鱉甲”；將“延胡”、“元胡”、“玄胡”統(tǒng)歸為“延胡索”，將“金銀花”、“銀花”、“雙花”統(tǒng)歸為“忍冬”。

1.4 納入標準

（1）經(jīng)病理學或細胞學檢查診斷為肝硬化的患者；

（2）西醫(yī)診斷為肝硬化，具有明確的癥狀、中醫(yī)證候分型、治療方藥的文獻；

（3）療效判斷為有效。

1.5 排除標準

（1）不符合上述納入標準的文獻；

（2）資料不齊全的文獻；

（3）動物實驗的文獻以及綜述類文獻。

1.6 統(tǒng)計方法

將符合標準的醫(yī)案方藥數(shù)據(jù)錄入Excel 2013表中，并進行雙人核對，確保信息的準確性和完整性。并將收集的信息進行量化，有為1，無為0。采用IBM SPSS Statistics 20.0導入預處理后的數(shù)據(jù)。利用頻數(shù)分析，得到高頻藥物和藥物類別；將高頻藥物進行聚類分析，得出新處方。

2 結(jié)果

選取符合標準的中醫(yī)治療肝硬化醫(yī)案文獻共455篇。每篇文獻選取符合標準的醫(yī)案1例，得到455例醫(yī)案數(shù)據(jù)，建立中醫(yī)治療肝硬化文獻數(shù)據(jù)庫。

2.1 頻數(shù)分析

本研究中中醫(yī)治療肝硬化使用中藥共202味，藥味總頻次是6044次。表1為出現(xiàn)頻率大于10%的34味藥物，出現(xiàn)總頻次為4511次。由表1可知，出現(xiàn)頻率最高的前10味藥物有茯苓、鱉甲、白術(shù)、白芍、柴胡、丹參、當歸、甘草、黨參和厚樸等，其中鱉甲、白術(shù)、白芍、當歸、甘草、黨參等6味藥物為補益藥，出現(xiàn)總頻次為1348次；茯苓為利水滲濕藥，出現(xiàn)總頻次為303次；丹參為活血袪瘀藥，出現(xiàn)總頻次為208次；柴胡為疏肝解表藥，出現(xiàn)總頻次為224次；厚樸為化濕藥，出現(xiàn)總頻次為161次。表2是對202味藥物進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)202味中藥被分為18類，治療肝硬化的中藥集中分布在補益藥、活血祛瘀藥和利水滲濕藥等3類藥中。

表1 肝硬化醫(yī)案常用中藥頻數(shù)分布情況

表2 治療肝硬化高頻藥物分類及頻次情況

2.2 聚類分析

利用IBM SPSS Statistics 20.0中的分層聚類對使用頻次最高的34味中藥進行聚類分析，其方法選擇離差平方和法。統(tǒng)計量中的方案范圍，一般設為3～10類，本方案將34味中藥聚為5類，得到如圖1所示的聚類結(jié)果樹狀圖。由圖1可知：類1為車前草、牡蠣、牛膝、川芎、桂枝、牽牛子、枳殼、赤芍、丹參；類2為梔子、牡丹皮、莪術(shù)、白花蛇舌草、郁金、黃芪、茵陳、生地黃；類3為鱉甲、白芍、茯苓、白術(shù)；類4為厚樸、炮甲珠、柴胡、當歸、甘草、黨參；類5為豬苓、澤瀉、陳皮、車前子、蒼術(shù)、石菖蒲、大腹皮。

圖1 34味高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

肝硬化由慢性肝病進展而來，在中醫(yī)學多屬于“積聚”、“臌脹”的范疇，其主要病機為素體脾虛、“雜氣”入侵、濕毒為患，導致脾虛濕盛、肝熱血瘀，最終濕毒熾盛、擾營入血。病久則脈絡瘀阻，瘀血內(nèi)生，以致氣、血、痰、濕互結(jié)于脅下，發(fā)為積聚，或影響水液代謝形成臌脹。在治療上，常采用疏肝健脾、活血袪瘀、軟堅散結(jié)、利水滲濕和解毒化濕的治法[6]。

3.1 藥物頻數(shù)分析

由表1可知，治療肝硬化的前10味高頻中藥為茯苓、鱉甲、白術(shù)、白芍、柴胡、丹參、當歸、甘草、黨參和厚樸，其中補虛藥有6味，占60%，其余的是活血袪瘀、利水滲濕、解表疏肝等藥物。茯苓、白術(shù)二者一滲一健，使?jié)癯鲇新?，故脾可健、濕可除。鱉甲可滋肝腎之陰而潛納浮陽，治肝腎不足或陰虛陽亢又能軟堅散結(jié)，破瘀通經(jīng)。白芍可養(yǎng)肝陰、調(diào)肝氣和平肝陽。柴胡氣味俱輕，升而不降，長于疏肝開郁。丹參可用于治療瘀血引起的癥瘕積聚。當歸為血中之氣藥，既能補血養(yǎng)血，又可柔肝活血止痛。甘草補中益氣，緩急止痛，調(diào)和藥性。黨參健脾胃，益氣養(yǎng)血。厚樸行氣消積，化痰化濕。由表2可知，所有醫(yī)案中的中藥分為18類，其中使用頻次較高的有補益藥、活血祛瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥、解表藥和化濕藥。由此可見，在肝硬化治療上，針對主要病機，重視在健脾補虛的同時配合活血祛瘀、利水滲濕和清熱類的藥。

3.2 聚類分析

基于分層聚類，得到5個治療肝硬化的聚類方。從聚類方的藥物組成進行分析，大部分遵循健脾疏肝，活血利水等為主體的治療方案。方1（聚類1）的中藥大多歸經(jīng)于心、肝、腎，此方既可理氣化氣、活血祛瘀，又可利水滲濕，適用于治療水停濕困、痰瘀互結(jié)的肝硬化患者。方2（聚類2）的中藥大多歸經(jīng)于心、肝、肺，此方中藥大多為行氣解郁、活血祛瘀和清熱藥，用于疏肝解郁、涼血破瘀，且祛瘀的同時止血而不留瘀，適用于治療血熱且有瘀滯的肝硬化患者。方3（聚類3）的中藥大多歸經(jīng)于肝、脾、腎，且以鱉甲、白芍、白術(shù)等補益藥為主，此方可健脾補虛行氣，適用于肝脾腎虧虛、氣虛的肝硬化患者。方4（聚類4）的中藥大多歸經(jīng)于脾、胃、肺，此方可行氣益氣、健脾益肺，又可祛瘀活絡，尤適用于治療肝郁脾虛、氣滯血瘀的肝硬化患者。方5（聚類5）的中藥大多歸經(jīng)于脾、肺、腎，此方中藥大多有利水滲濕泄熱之功效，適用于治療濕熱內(nèi)蘊、濕瘀互結(jié)的肝硬化患者。

目前應用數(shù)據(jù)分析方法對用藥規(guī)律進行統(tǒng)計分析已多有報道[7-10]，但對治療肝硬化的中藥進行分析的研究卻不多。本研究旨在探究中藥治療肝硬化的用藥特點及藥物的聚集現(xiàn)象和相關(guān)性，進一步挖掘肝硬化用藥的核心中藥并得到新的處方，為提高中醫(yī)藥臨床療效提供了科學有效的研究方法。但因疾病的復雜性、患者的特異性和研究需求與方式的多樣性，選擇合適的數(shù)據(jù)分析方法對分析結(jié)果的準確性至關(guān)重要，今后還需要更多的試驗與對比分析研究。