RDW TGF-β1 FIB與創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水患者術(shù)后神經(jīng)功能缺損的關(guān)系及預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC分析

張愛軍 魯友明 陳 鑫 袁 磊 鄒冬冬

上海市第六人民醫(yī)院，上海 200233

腦積水是創(chuàng)傷性腦損傷常見的一種繼發(fā)性損害，以腦脊液吸收障礙、循環(huán)受阻、腦室擴(kuò)張、蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)張等為主要病理表現(xiàn)，可引起頭痛、共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性自主語(yǔ)言及軀體活動(dòng)減少、腦萎縮等，影響患者神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者殘疾，甚至植物生存、死亡［1］。腦室-腹腔分流術(shù)是在顱骨鉆孔，然后將專用腦室引流管通過(guò)顱骨鉆孔置入腦室，放置于皮下，是治療創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水的一種策略，通過(guò)可調(diào)控的分流管調(diào)控引流量，將腦室內(nèi)過(guò)多的腦脊液分流至腹腔腹膜部位而被吸收，有助于保護(hù)神經(jīng)功能，改善患者預(yù)后。但臨床發(fā)現(xiàn)，即使是臨床資料相似患者，接受腦室-腹腔分流術(shù)后，分流效果、神經(jīng)功能缺損改善及預(yù)后情況不盡相同，提示其他因素參與了病情進(jìn)展。因此，對(duì)此進(jìn)行深入研究，早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后意義重大［2-3］。

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞大小的參數(shù)，高水平RDW是急性腦卒中患者功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且RDW水平較高患者，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者預(yù)后有關(guān)［4］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡作用，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的多肽成員，在嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者中水平明顯升高，可影響患者預(yù)后效果［5］。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）參與機(jī)體凝血和止血過(guò)程，由凝血過(guò)程中凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽A和B而形成，F(xiàn)IB高水平時(shí)，機(jī)體趨于高凝狀態(tài)。吳嬋姬等［6］報(bào)道，F(xiàn)IB與腦梗死與腦出血發(fā)生有關(guān)，并能進(jìn)一步影響患者預(yù)后。而RDW、TGF-β1、FIB是否與創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水患者腦室-腹腔分流術(shù)后神經(jīng)功能缺損、預(yù)后有關(guān)目前尚不明確。本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察腦室-腹腔分流術(shù)后不同預(yù)后患者RDW、TGF-β1、FIB水平，分析各指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損、預(yù)后的關(guān)系，并闡明不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床評(píng)估患者神經(jīng)功能、預(yù)后預(yù)測(cè)等提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象選取2016-10—2020-06上海市第六人民醫(yī)院收治的108例創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②擬行腦室-腹腔分流術(shù)者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①受傷前有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；②血液系統(tǒng)疾病者；③既往有肢體功能障礙者；④合并急性感染類疾病者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者家屬充分知情，自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 腦室-腹腔分流術(shù)：手術(shù)指征［7］：（1）腦脊液釋放試驗(yàn)，釋放30～50 mL腦脊液，患者臨床癥狀體征緩解；（2）患者腦室進(jìn)行性擴(kuò)大，并同步出現(xiàn)意識(shí)改變、尿失禁、癲癇、肌張力障礙等；（3）腦脊液釋放試驗(yàn)陰性，影像學(xué)檢查提示腦室進(jìn)行性擴(kuò)大，家屬治療愿望積極。納入患者至少符合以上之一，均行腦室-腹腔分流術(shù)。全麻，應(yīng)用可調(diào)壓的腦室-腹腔分流管，自三角部或側(cè)腦室額角穿刺，連接調(diào)節(jié)閥門和分流管，經(jīng)皮下隧道引流至腹腔肝臟膈面，術(shù)后參考患者臨床表現(xiàn)和腦室變化調(diào)節(jié)分流閥壓力。

1.2.2 神經(jīng)功能缺損、預(yù)后評(píng)估：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［8］評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，根據(jù)3個(gè)月內(nèi)格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale，GOS）評(píng)分［9］評(píng)估預(yù)后，1～3分為預(yù)后不良，4～5分為預(yù)后良好。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)：于術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后2周分別采集外周靜脈血5 mL，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（日本Sysmex公司XE-5000）檢測(cè)RDW水平，應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)FIB水平，試劑盒購(gòu)于北京世紀(jì)沃德公司；在以上各時(shí)間點(diǎn)留取引流出的腦脊液標(biāo)本5 mL，1 000 r/min離心10 min后取上清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TGF-β1水平。

1.3觀察指標(biāo)（1）統(tǒng)計(jì)手術(shù)及隨訪情況。（2）比較2組年齡、性別、體重指數(shù)、確診腦積水至分流術(shù)時(shí)間、血脂異常、糖尿病、心臟病、高血壓、飲酒史、吸煙史、受傷原因、腦積水嚴(yán)重程度、術(shù)后并發(fā)癥、分流術(shù)后顱骨修補(bǔ)情況。（3）比較2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評(píng)分。（4）分析RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評(píng)分的關(guān)系。（5）分析預(yù)后的相關(guān)影響因素。（6）分析RDW、TGF-β1、FIB預(yù)測(cè)的預(yù)后價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson分析RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評(píng)分的關(guān)系，采用多因素Logistic回歸方程分析預(yù)后的相關(guān)影響因素，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面積（area under the curve，AUC）分析各指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及隨訪情況108例創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水患者均成功實(shí)施腦室-腹腔分流術(shù)，其中4例（3.70%）術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)并發(fā)癥，包含1例（0.93%）分流管感染，3例（2.78%）分流管堵塞，予以再次分流。隨訪3個(gè)月，1例家屬?gòu)?qiáng)烈要求放棄治療失訪，107例獲訪患者中，GOS評(píng)分1分3例，2分6例，3分28例，4分45例，5分25例。

2.2 2組基線資料比較2組年齡、性別、體重指數(shù)、確診腦積水至分流術(shù)時(shí)間、血脂異常、糖尿病、心臟病、高血壓、飲酒史、吸煙史、受傷原因、術(shù)后并發(fā)癥、分流術(shù)后顱骨修補(bǔ)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不良組與良好組腦積水嚴(yán)重程度分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.3 2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評(píng)分比較良好組術(shù)后1周、術(shù)后2周RDW、TGF-β1、NIHSS評(píng)分低于術(shù)前（P＜0.05）；良好組術(shù)后1周、術(shù)后2周FIB與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不良組術(shù)后1周、術(shù)后2周RDW、NIHSS評(píng)分與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不良組術(shù)后1周、術(shù)后2周TGF-β1高于術(shù)前（P＜0.05）。2組術(shù)前RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不良組術(shù)后1周、術(shù)后2周RDW、TGF-β1、?FIB、NIHSS評(píng)分高于良好組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評(píng)分比較（±s）Table 2 Comparison of RDW，TGF-β1，F(xiàn)IB and NIHSS scores between the two groups（±s）

表2 2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評(píng)分比較（±s）Table 2 Comparison of RDW，TGF-β1，F(xiàn)IB and NIHSS scores between the two groups（±s）

注：與本組術(shù)前比較，a P＜0.05

術(shù)后2周12.48±1.52 15.90±3.14a 7.602＜0.001 1864.72±725.54a 2804.66±791.36a 6.176＜0.001 3.28±0.47 4.34±0.60a 10.063＜0.001 6.03±1.87a 12.15±3.27 12.329＜0.001指標(biāo)RDW/%組別良好組不良組t值P值良好組不良組t值P值良好組不良組t值P值良好組不良組t值P值n 70 37 TGF-β1（pg/mL）70 37 FIB（g/L）70 37 NIHSS評(píng)分（分）70 37術(shù)前16.28±2.89 15.79±3.03 0.820 0.414 2718.48±803.52 2698.05±789.67 0.126 0.900 3.25±0.51 3.36±0.49 1.075 0.285 11.98±3.25 13.05±3.17 1.634 0.105術(shù)后1周13.67±2.14 15.82±2.95a 4.321＜0.001 2204.19±692.37a 2735.24±815.60a 3.545 0.001 3.30±0.62 3.89±0.53a 4.914＜0.001 8.52±2.14a 12.87±3.40 8.105＜0.001

2.4 RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評(píng)分的關(guān)系以2組各指標(biāo)作為源數(shù)據(jù)，應(yīng)用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，術(shù)后1周RDW、TGF-β1、FIB與術(shù)后1周NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，術(shù)后2周RDW、TGF-β1、FIB與術(shù)后2周NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評(píng)分關(guān)系Table 3 Relationship between RDW，TGF-β1，F(xiàn)IB and NIHSS score

2.5 預(yù)后影響因素Logistic回歸方程分析以預(yù)后情況作為因變量，RDW、TGF-β1、FIB為自變量，應(yīng)用多因素Logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示，將腦積水嚴(yán)重程度、NIHSS評(píng)分控制后，術(shù)后1周、術(shù)后2周RDW、TGF-β1、FIB仍與患者預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。見表4～5。

表4 Logistic回歸方程分析賦值Table 4 Logistic regression equation analysis and assignment

2.6 RDW、TGF-β1、FIB預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC以不良組為陽(yáng)性樣本，以良好組為陰性樣本，繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC，結(jié)果顯示，術(shù)后1周RDW、TGF-β1、FIB預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC為0.736、0.715、0.782（P＜0.05），術(shù)后2周RDW、TGF-β1、FIB預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC為0.821、0.792、0.819（P＜0.05）；應(yīng)用Logistic二元擬合回歸分析各指標(biāo)聯(lián)合的ROC，結(jié)果顯示，術(shù)后1周、術(shù)后2周各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC依次為0.897、0.942（P＜0.05）。見圖1～2、表6。

表6 ROC分析結(jié)果Table 6 ROC analysis results

圖1 術(shù)后1周各指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的ROCFigure 1 The ROC of each index predicting the prognosis 1 week after the operation

3 討論

創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水以腦室擴(kuò)張、腦脊液吸收障礙、腦脊液通路阻塞等主要特點(diǎn)，采用腦室-腹腔分流術(shù)后，以上特征能獲得不同程度緩解，從而改善神經(jīng)功能缺損情況和預(yù)后。RDW可反映外周血紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，若紅細(xì)胞體積大小均勻一致，則RDW水平在參考范圍內(nèi)，若紅細(xì)胞體積大小不一致，差異較大，則RDW高于參考值［10-11］。既往研究［12-13］證實(shí)，RDW在膿毒癥、肺炎中與不良結(jié)果有關(guān)，但在創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水腦室-腹腔分流術(shù)患者中報(bào)道鮮見。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者術(shù)后1周、術(shù)后2周RDW高于預(yù)后良好患者，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，且將腦積水嚴(yán)重程度控制后，RDW仍是預(yù)后的相關(guān)影響因素，證實(shí)RDW在神經(jīng)功能缺損、預(yù)后中扮演重要角色。高水平RDW提示機(jī)體外周血中未成熟的網(wǎng)織紅細(xì)胞量增加，由于較差的變形性，可加速血小板聚集，呈現(xiàn)出較強(qiáng)的促栓能力［14］，使腦血流量減少，造成腦部缺氧缺血性損傷。高水平RDW表明機(jī)體處于炎癥狀態(tài)［15］，當(dāng)炎癥介質(zhì)達(dá)一定水平時(shí)，可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成炎性損傷，并會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，引起繼發(fā)性腦損傷。因此，檢測(cè)RDW能預(yù)測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水行腦

室-腹腔分流術(shù)患者的預(yù)后情況，當(dāng)患者術(shù)后RDW水平較高時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者病情的綜合監(jiān)測(cè)和干預(yù)，警惕并預(yù)防不良預(yù)后的發(fā)生。

表5 預(yù)后影響因素的Logistic回歸方程分析Table 5 Logistic regression equation analysis of prognostic factors

圖2 術(shù)后2周各指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后的ROCFigure 2 The ROC of each index predicting the prognosis 2 weeks after the operation

TGF-β1可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，參與組織損傷后修復(fù)過(guò)程，生理狀態(tài)下幾乎不表達(dá)或僅少量表達(dá)［16-19］。腦室-腹腔分流術(shù)后腦脊液TGF-β1水平較高患者預(yù)后較TGF-β1低水平者差。本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周、術(shù)后2周TGF-β1與均NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，是預(yù)后的相關(guān)影響因素。腦積水發(fā)生后，介導(dǎo)腦部炎癥反應(yīng)，刺激TGF-β1的合成與分泌，一方面，TGF-β1對(duì)炎癥因子具有趨化作用，可加重腦部炎癥反應(yīng)損傷；另一方面，TGF-β1可刺激細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)，并沉積于腦脊液循環(huán)通路，通過(guò)抑制金屬基質(zhì)蛋白酶途徑，阻礙細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使膠原纖維大量沉積，從而加重腦積水病情［20］。后續(xù)的ROC分析顯示，TGF-β1預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值隨著時(shí)間推移呈遞增趨勢(shì)，至術(shù)后2周時(shí)，TGF-β1預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC達(dá)0.792，呈現(xiàn)一定的應(yīng)用價(jià)值。

FIB是纖維蛋白的前體，主要在肝臟合成，具有凝血功能［21-23］。本研究顯示，預(yù)后不良患者術(shù)后1周、術(shù)后2周FIB高于預(yù)后良好患者，佐證了FIB在不良預(yù)后中所起的作用，且各時(shí)間點(diǎn)FIB與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，將腦積水嚴(yán)重程度、NIHSS評(píng)分控制后，術(shù)后1周、術(shù)后2周FIB仍與患者預(yù)后相關(guān)，說(shuō)明FIB水平越高，患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，預(yù)后越差。近年來(lái)關(guān)于FIB影響腦梗死患者預(yù)后的報(bào)道較多，但在創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水中研究較少，故尚未闡明其詳細(xì)機(jī)制。根據(jù)長(zhǎng)期臨床工作經(jīng)驗(yàn)推測(cè)，發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷的腦積水患者，常受傷嚴(yán)重，凝血功能活躍，引起FIB升高，而患者血腦屏障被破壞，F(xiàn)IB的升高加重腦脊液循環(huán)的阻塞，所以可對(duì)患者預(yù)后造成不良影響，但受限于這一觀點(diǎn)的新穎性，以上推測(cè)仍需后續(xù)研究的進(jìn)一步論證。本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周FIB預(yù)測(cè)不良預(yù)后的AUC為0.782，術(shù)后2周FIB預(yù)測(cè)不良預(yù)后的AUC為0.819，術(shù)后2周的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，當(dāng)FIB＞4.06 g/L時(shí)，預(yù)測(cè)不良預(yù)后的敏感度為62.16%，特異度為92.86%，能為臨床決策、干預(yù)提供客觀、量化的參考信息。另各時(shí)間點(diǎn)3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC較單一指標(biāo)高，故建議條件允許時(shí)，可同時(shí)檢測(cè)RDW、TGF-β1、FIB，以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的可靠性。

RDW、TGF-β1、FIB與創(chuàng)傷性腦損傷后腦積水行腦室-腹腔分流術(shù)患者的神經(jīng)功能缺損程度和預(yù)后有關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其水平變化可預(yù)測(cè)患者預(yù)后，為臨床提供有價(jià)值的參考信息。