導管接觸性溶栓治療在肝移植術(shù)后早期肝動脈血栓形成中的應用

戰(zhàn)激光 姜璐

肝移植手術(shù)術(shù)后各種并發(fā)癥導致移植肝丟失甚至危及病人生命的情況時有發(fā)生，較為嚴重的是肝動脈血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)。據(jù)統(tǒng)計，其臨床發(fā)病率約為4.4%，其中肝移植術(shù)后30天內(nèi)發(fā)病的稱為早期肝動脈血栓形成(early hepatic artery thrombosis，EHAT)[1]。如何及時準確地診斷、處理各種術(shù)后并發(fā)癥，提高肝移植病人圍手術(shù)期生存率，逐漸成為各移植中心必須面對且亟需解決的臨床課題。本研究回顧性分析在我科接受導管接觸性溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)治療的23例肝移植術(shù)后EHAT病人的臨床資料。現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、對象

2009年1月～2019年11月共834例病人在我科接受肝移植手術(shù)。其中男678例，女156例，年齡25～66歲，平均(48.2±11.3)歲；原發(fā)疾病包括乙型肝炎后肝硬化失代償513例，乙型肝炎后肝硬化合并肝細胞癌246例，丙型肝炎后肝硬化失代償25例，丙型肝炎后肝硬化合并肝細胞癌16例，酒精性肝硬化9例，其余類型肝病25例(原發(fā)性肝癌、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝性脊髓病、不明原因肝硬化等)。均采用經(jīng)典原位肝移植，手術(shù)平均時間(6.3±0.6)小時。肝移植術(shù)后前3天，每日床旁行彩色多普勒血流成像(color dopper flow imaging，CDFI)檢查，3天后隔日復查CDFI，2周以后每周復查2次或3次，如遇異常酌情增加復查頻率。監(jiān)測肝動脈峰值速度(hepatic artery velocity，HAV)及阻力指數(shù)(resistance index，RI)，若肝動脈主干HAV<40 cm/s或RI<0.5[2]，懷疑合并EHAT時，進一步行肝動脈CTA或選擇性肝動脈造影以明確診斷。 31例經(jīng)CDFI檢查懷疑合并EHAT，進一步行肝動脈CTA或肝動脈造影檢查明確合并EHAT 23例，本組EHAT發(fā)病率2.8%(23/834)，CDFI敏感性74.2%(23/31)。其中乙型肝炎后肝硬化失代償9例，乙型肝炎后肝硬化合并肝細胞癌6例，丙型肝炎后肝硬化失代償3例，酒精性肝硬化3例，其余類型肝病2例。確診平均時間(22.1±3.6)天，伴隨臨床癥狀包括膽漏、轉(zhuǎn)氨酶進行性增高、發(fā)熱等。

二、方法

1.手術(shù)方法：明確診斷后，立即行肝動脈CDT治療。采用局部麻醉方式，以Seldinger技術(shù)逆行穿刺右側(cè)股動脈，選擇性行肝動脈造影，明確血栓位置、大小、形態(tài)及病變段血管形態(tài)，選擇略長于血栓長度的Uni*Fuse溶栓導管，導管兩端分別超出血栓遠近端，若病變段血管嚴重扭曲，為避免閉塞導絲損傷動脈，可將導管置入血栓近端比較平直的血管內(nèi)。放置到位，插入閉塞導絲，經(jīng)CDT導管脈沖注入20萬U尿激酶。具體操作方法：20萬U尿激酶+生理鹽水50 ml抽入50 ml注射器內(nèi)，以三通將CDT導管與1 ml及50 ml注射器連接，間隔3秒快速推進1 ml直至推完[3]。固定各鞘管返回病房規(guī)范抗凝、溶栓治療：普通肝素每小時10～20 U/kg(經(jīng)長鞘)、尿激酶60～100萬U/d(經(jīng)溶栓導管) 24小時持續(xù)泵入。期間每隔6小時監(jiān)測活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)及肝功能、血常規(guī)變化，使APTT維持在正常值1.5～2.0倍，若FIB低于1.5 g/L需減少尿激酶用量，低于1.0 g/L，停止溶栓治療[4]，密切關(guān)注各引流管引流情況。每日床旁復查CDFI，根據(jù)結(jié)果進一步行肝動脈造影并調(diào)整溶栓治療方案，若溶栓效果差，及時開放取栓或血管重建，甚至二次移植。

2.術(shù)后治療：出院后繼續(xù)抗凝6個月：華法林2.5 mg ，每天1次，監(jiān)測凝血，根據(jù)國際標準化比值(international normalized ratio，INR)結(jié)果調(diào)整華法林用量，使INR控制在2～2.5；或利伐沙班20 mg/d。

3.隨訪方法：出院1個月內(nèi)每周門診復查CDFI、肝功能，1個月后隔周復查，3個月后每半年復查。置入支架病人終身祛聚治療。

結(jié)果

1.本組均接受CDT治療，放置CDT導管手術(shù)操作平均時間(78±24)分鐘，溶栓治療平均時間(87.4±22.8)小時，尿激酶平均用量(344.5±62.3)萬U。

2.經(jīng)CDT治療，19例最終造影證實肝動脈內(nèi)血栓完全溶解，CDT治療有效率82.6%(19/23)，其中2例CDT治療結(jié)束造影發(fā)現(xiàn)吻合口狹窄，同期給予支架置入，1例術(shù)后1周膽紅素反彈性增高，以直接膽紅素增高為主，經(jīng)MRI胰膽管成像檢查提示膽總管吻合口狹窄，考慮肝動脈缺血所致，于消化道內(nèi)鏡下行膽總管支架置入術(shù)，后膽紅素逐漸恢復正常。4例經(jīng)CDT治療5天后復查肝動脈造影，提示血栓溶解效果差，病人均無法繼續(xù)耐受CDT治療；其中1例中轉(zhuǎn)開放手術(shù)，于吻合口近端取出栓子長約1.5 cm，開放血流后動脈搏動恢復，栓子送病理證實為癌栓；其余3例行再次肝移植術(shù)，其中1例術(shù)后15天死于全身多臟器功能衰竭，余2例痊愈出院。CDT治療過程中，腹腔輕微出血(<100 ml)2例，停止溶栓并予保守治療，待出血停止后再次予以低劑量溶栓治療，最終肝動脈血流恢復。本組病人在CDT治療過程中無其他相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。見表1。

表1 EHAT無緩解與完全緩解病人的溶栓時間、尿激酶用量情況(例)

3.本組病人平均隨訪時間(60.4±3.7)月。19例肝動脈血栓完全溶解病人術(shù)后1年、2年、5年肝動脈通暢率分別為94.7%(18/19)、89.5%(17/19)、79%(15/19)，其中1例術(shù)后3個月HAT復發(fā)，給予再次肝移植后死于全身多臟器功能衰竭，3例分別于術(shù)后15、35、46個月死于肝癌復發(fā)。2例術(shù)中置入支架病人隨訪期間無HAT復發(fā)、支架內(nèi)再狹窄等并發(fā)癥發(fā)生，膽總管支架置入病人術(shù)后1年拔除膽道支架，隨訪期間未出現(xiàn)膽道狹窄。3例溶栓效果較差病人亦獲得隨訪，1例再次肝移植病人術(shù)后4個月HAT復發(fā)并死亡，其余2例隨訪期間無相關(guān)并發(fā)癥。

討論

肝移植術(shù)后早期EHAT與肝移植技術(shù)不夠嫻熟、肝動脈嚴重迂曲、移植動脈管徑不匹配等因素有關(guān)[5]，在肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)過程中，因反復穿刺造成動脈內(nèi)膜損傷而成為EHAT的潛在誘因。

常用的EHAT影像學診斷方法有CDFI、CTA、選擇性肝動脈造影等。目前常規(guī)首選CDFI，其具有無創(chuàng)、簡便、可以反復操作等優(yōu)勢，且敏感性及特異性高，但CDFI亦存在假陽性及假陰性可能，肝動脈移位、移植早期組織水腫、急性排斥反應等都可導致假陽性，術(shù)后側(cè)支循環(huán)建立使肝內(nèi)現(xiàn)較低動脈信號則可導致假陰性[6]，同時CDFI易受腸脹氣、病人體型及操作者經(jīng)驗等影響。經(jīng)CDFI檢查懷疑合并EHAT時，需進一步完善肝動脈CTA或選擇性肝動脈造影檢查以明確診斷，由于三維重建技術(shù)的應用，CTA的敏感度幾乎可達100%，特異度也達到89%[7]。CTA沒有CDFI方便易行，且有一定輻射，臨床上不作為首選檢查方法。選擇性肝動脈造影雖為有創(chuàng)檢查，但仍然是診斷EHAT的金標準。

在肝移植術(shù)后早期，由于側(cè)支循環(huán)尚未建立，肝動脈是肝內(nèi)、外膽管最為重要的血供來源，因此EHAT極易導致移植肝及膽道缺血壞死，所以一旦確診為EHAT，需緊急干預，以防移植肝丟失。EHAT常用的治療方法包括保守治療、開放性手術(shù)以及CDT等。保守治療主要指外周靜脈溶栓，因其短時間內(nèi)尿激酶應用劑量大、出血風險高、溶栓效果差，甚至會延誤手術(shù)時機，目前臨床上已基本放棄使用。開放性手術(shù)包括切開取栓、血管重建以及再次肝移植等，切開取栓、血管重建使病人短時間內(nèi)承受兩次開放性手術(shù)，其創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多，且難以完全恢復移植肝內(nèi)的血流，而再次肝移植費用高昂、適用肝源時間不可期，開放性手術(shù)目前逐漸成為CDT治療的備選方案[8]。

EHAT多為急性或亞急性血栓，對CDT治療較為敏感。CDT微創(chuàng)、術(shù)后并發(fā)癥少、病人耐受程度高，將CDT導管置于血栓內(nèi)部，加上閉塞導絲的設(shè)計，確保全部藥物從側(cè)縫噴射而出，增加了溶栓藥物與血栓的作用面積，提高了溶栓效率，極大降低了短時大劑量應用溶栓藥物所帶來的出血等各種并發(fā)癥的發(fā)生；在CDT治療過程中，可以隨時造影明確溶栓結(jié)果，并據(jù)此調(diào)整CDT導管位置，治療靈活度較大，且其對移植肝內(nèi)彌漫性存在的微血栓較其他治療方式具有一定優(yōu)勢；CDT導管可以起到臨時通道作用，使近端血流通過側(cè)縫流至遠端，暫時緩解遠端肝臟缺血癥狀；可顯露原有狹窄病變，為后續(xù)球囊擴張甚至支架置入提供影像學依據(jù)。當然，CDT治療應在出現(xiàn)不可逆性肝損傷之前進行。本組病人CDT治療的有效率為82.6%，且遠期隨訪肝動脈通暢率比較滿意，2例術(shù)中置入支架病人隨訪期間亦無HAT復發(fā)、支架內(nèi)再狹窄等并發(fā)癥發(fā)生。

CDT治療過程中最為常見的并發(fā)癥為出血，其與溶栓藥物劑量、輸注速度及治療時間相關(guān)，溶栓藥物總量越大、輸注速度越快、治療時間越長，出血風險越大，需要在治療過程中動態(tài)監(jiān)測凝血，使各項指標維持在安全有效范圍內(nèi)。本組亦有2例腹腔輕微出血病人，經(jīng)調(diào)整治療方案后出血癥狀緩解；CDT導管穿刺部位血腫也時有發(fā)生，可通過穿刺側(cè)肢體制動、穿刺部位適當加壓包扎及固定CDT導管體外段來有效預防。