愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征病因研究概況

燕鵬 李倩 張坤源 龔舉鑫 羅起勝

【關(guān)鍵詞】 愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征;視覺異常;感知覺異常

中圖分類號(hào)：R749.2 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.016

愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征（Alice in wonderland syndrome，AIWS）是一種罕見的知覺障礙，AIWS發(fā)作時(shí)患者會(huì)產(chǎn)生對(duì)自己身體及身邊事物的感知障礙。AIWS這一充滿魔幻色彩的名字來源于劉易斯·卡羅（Lewis Carro）的兒童文學(xué)著作《愛麗絲漫游仙境》，該書講述的是主人公愛麗絲追逐一只穿著衣服的兔子而誤入奇幻世界，繼而經(jīng)歷了一系列奇妙歷險(xiǎn)的故事。在書中愛麗絲經(jīng)歷了各種感覺的變化（在喝了水后身體變得小如老鼠，吃了蛋糕后變成巨人），而在臨床中不時(shí)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)類似的自覺身體變大或變小的癥狀。1952年LIPPMAN首次報(bào)道了這種綜合征，隨后1955年英國(guó)精神病學(xué)家TODD提出將這種病態(tài)命名為愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征。近幾十年來關(guān)于AIWS的報(bào)道越來越多，但具體的病因仍未明確，本文綜合多篇病例報(bào)道，對(duì)AIWS的病因進(jìn)行概述。

1 AIWS的分型

AIWS作為罕見的知覺障礙，發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)軀體感覺異常、視覺異常、時(shí)間感知異常、去人格化等多種癥狀。早在20世紀(jì)，MARCELO等人[1]曾提出偏頭痛患者診斷AIWS的四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：A.一次或多次自我體驗(yàn)身體模式錯(cuò)覺或視物變形;B.持續(xù)時(shí)間<30分鐘;C.伴有頭痛或偏頭痛病史;D. MRI、腦脊液和腦電圖均正常。但隨著諸多關(guān)于AIWS病例的報(bào)道，人們發(fā)現(xiàn)并非所有的AIWS癥狀都是短時(shí)間發(fā)作，也并非所有的AIWS患者都患有偏頭痛病史。因此AIWS的診斷標(biāo)準(zhǔn)變得寬泛起來，一般來說臨床癥狀符合便可診斷為AIWS。隨著AIWS相關(guān)病例報(bào)道數(shù)量的增加，人們發(fā)現(xiàn)AIWS的癥狀類型多種多樣，目前常用AIWS的分型是臨床癥狀分型，即A型（軀體知覺異常：感覺身體部位的大小改變）;B型（視覺知覺異常：視物的距離和體積出現(xiàn)異常，同時(shí)兼有去人格化、嚴(yán)重的時(shí)間感覺偏差）;C型（A型+B型）。LANSKA等人[2]通過統(tǒng)計(jì)81例AIWS患者資料后得出：B型最為常見（約占75%），其次為C型（約占16%），A型最少（約占9%）。同時(shí)也提出，EB病毒（EBV）感染最容易導(dǎo)致B型，而偏頭痛最容易引發(fā)C型。通常情況下AIWS的預(yù)后較好，LIU等人[3]對(duì)診斷AIWS的患者進(jìn)行2～13年的隨訪后發(fā)現(xiàn)約60%的患者終止了發(fā)作，而其余患者都存在AIWS轉(zhuǎn)化為偏頭痛或癲癇的傾向。

2 AIWS的病因

針對(duì)AIWS的發(fā)病機(jī)制各方專家提出了許多猜想，一方面有人認(rèn)為大腦特定區(qū)域的灌注量減少是造成AIWS的主要原因，另一種觀點(diǎn)提出AIWS是其他疾?。ㄈ绨d癇、腦炎等）導(dǎo)致的非特異性皮質(zhì)功能障礙。但毋庸置疑的是AIWS的發(fā)生與腦電生理及血管異常都存在密切聯(lián)系。AIWS獨(dú)特的時(shí)間感知覺異常也十分有趣，時(shí)間感知機(jī)制一直是各方學(xué)者研究的焦點(diǎn)，但目前還沒有發(fā)現(xiàn)人類時(shí)間感知的特定功能區(qū)。為此科學(xué)界提出了多種假設(shè)（如加工整合模型、標(biāo)量計(jì)時(shí)模型等）來解釋時(shí)間感知機(jī)制。而在AIWS患者中也出現(xiàn)時(shí)間感知功能的紊亂。相關(guān)的實(shí)驗(yàn)顯示，AIWS患者在時(shí)間感知上往往表現(xiàn)為高估（即患者自覺時(shí)間變慢了），而這種癥狀在毫秒級(jí)別中更為顯著，在AIWS發(fā)作期間，患者的反應(yīng)時(shí)間較正常人增加30%[4]。JIA等人[4]在研究中進(jìn)一步證明了這種觀點(diǎn)的正確性，并提出這一現(xiàn)象可能與小腦功能障礙有一定關(guān)聯(lián)，且丙戊酸鈉在治療AIWS導(dǎo)致的空間和時(shí)間感知異常癥狀的過程中可起到一定的作用。根據(jù)目前現(xiàn)有的病例報(bào)道分析來看，AIWS可能的病因大致可分為五類：偏頭痛、感染及腦炎、器質(zhì)性病變、藥物不良反應(yīng)、其他。

2.1 偏頭痛

自1952年首次報(bào)道AIWS以來，諸多學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)偏頭痛與AIWS的聯(lián)系十分密切。偏頭痛在當(dāng)今人類最常見的疾病中排名第三位，其主要癥狀為難以忍受的波動(dòng)樣頭痛，其次發(fā)作時(shí)還可伴發(fā)前庭功能紊亂癥狀及聲、光過敏等癥狀異常。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本病多發(fā)生于35～45歲人群中，女性發(fā)病率是男性的三倍[5]。偏頭痛在兒童中也有著較高的發(fā)病率，且其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，青春期發(fā)病率可達(dá)15%[6]。臨床上伴有偏頭痛的AIWS發(fā)作不在少數(shù)，并且 LIU等人[3]的研究也提出約40%的AIWS患者病程后期有出現(xiàn)偏頭痛的傾向。事實(shí)上也有多篇報(bào)道已經(jīng)提出了偏頭痛與 AIWS潛在的關(guān)聯(lián)，而AIWS特殊的皮質(zhì)功能障礙癥狀（如視物變形、時(shí)間和空間知覺扭曲等）讓一些學(xué)者認(rèn)為AIWS就是偏頭痛的變異類型[7]。偏頭痛導(dǎo)致AIWS可能涉及神經(jīng)電生理及顱內(nèi)血管等多方面原因，偏頭痛發(fā)作期間腦內(nèi)灌注出現(xiàn)差異，非優(yōu)勢(shì)頂枕葉的灌注會(huì)減少，一方面視覺通路區(qū)域的短暫性缺血可能導(dǎo)致了視覺扭曲，另一方面，在偏頭痛發(fā)作期間，大腦皮層細(xì)胞產(chǎn)生去極化，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鉀、鈣離子及花生四烯酸外釋放，興奮腦膜上的傷害性感受器，在三叉神經(jīng)的傳導(dǎo)下投射到感覺皮層而出現(xiàn)感知覺異常。而事實(shí)上在對(duì)AIWS患者進(jìn)行腦灌注檢測(cè)時(shí)，患者存在顳葉、枕葉的局部血流低灌注現(xiàn)象，這都是導(dǎo)致視覺異常的潛在原因。

2.2 感染及腦炎

目前已報(bào)道可能導(dǎo)致AIWS的感染因素包括EBV感染、甲型流感、H1N1流感、柯薩奇病毒、單純皰疹等。據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]EBV感染引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥是與AIWS關(guān)聯(lián)度最高的因素。EBV首次在兒童的Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，隸屬于皰疹病毒科。EBV感染在臨床中十分常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)在30～40歲的成年人中約有95%的人EBV的血清抗體實(shí)驗(yàn)可呈現(xiàn)陽性反應(yīng)[9]。3～5歲為EBV感染的高峰期，感染后臨床上多以呼吸道癥狀為主。EBV造成的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為0.4%～7.5%，EBV累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)可誘發(fā)多種疾病，如傳染性單核細(xì)胞增多癥、腦膜炎、視網(wǎng)膜炎等。在既往的病例報(bào)道中也不乏發(fā)現(xiàn)EBV相關(guān)的AIWS，此類AIWS患者發(fā)作時(shí)多以視覺異常為主，即經(jīng)典的視物大小改變、視覺扭曲等癥狀。相關(guān)病例的患者眼部查體均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，而在腦脊液檢測(cè)中存在EBV核酸的陽性結(jié)果。同時(shí)在規(guī)范的抗病毒治療后AIWS癥狀都明顯好轉(zhuǎn)。EBV可誘發(fā)AIWS發(fā)生的觀點(diǎn)一直被人們所接受，其可能的機(jī)制是EBV引起的炎癥病變導(dǎo)致局灶性腦實(shí)質(zhì)水腫，并繼發(fā)局部腦血流量減少，間接造成視覺網(wǎng)絡(luò)及感知覺大腦皮層的缺血，從而導(dǎo)致了視覺功能障礙。值得一提的是，也曾有因水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染導(dǎo)致視覺異常的病例。但VZV感染導(dǎo)致的視覺異常是否屬于AIWS存在頗多爭(zhēng)議。有人認(rèn)為VZV感染導(dǎo)致的是查理斯邦內(nèi)綜合征（即視覺異常為復(fù)雜且重復(fù)的視覺幻覺），而AIWS更主要的是視覺的扭曲而并非產(chǎn)生幻覺[10]。急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一種可大范圍累及腦白質(zhì)的急性脫髓鞘性疾病，在臨床上可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等。PHILIP等[11]曾報(bào)道了一位34歲女性在診斷為ADEM的同時(shí)表現(xiàn)為AIWS癥狀，該患者表現(xiàn)為對(duì)時(shí)間感受偏差及視物體積的異常，而MRI上提示病變累及右側(cè)顳枕葉及左側(cè)頂葉的脫髓鞘改變。但ADEM造成AIWS的相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.3 器質(zhì)性病變

除偏頭痛及感染之外，腦內(nèi)出現(xiàn)器質(zhì)性病變時(shí)可出現(xiàn)AIWS。人們?cè)鴮?duì)一位診斷為AIWS的34歲孕婦進(jìn)行了頭部的密切檢查，發(fā)現(xiàn)該患者存在右側(cè)顳頂海綿狀血管瘤[11]，在隨后的腦電圖檢查中也發(fā)現(xiàn)了右側(cè)顳頂葉的癲癇樣活動(dòng)，因此有人提出AIWS發(fā)源于頂葉的觀點(diǎn)。對(duì)于人的感官信息整合系統(tǒng)如何運(yùn)作一直存在爭(zhēng)議，一些人認(rèn)為感官信息整合是大腦中的特定功能區(qū)統(tǒng)一執(zhí)行，而另有觀點(diǎn)表示人的感官是由不同感官按照時(shí)間刺激輸入時(shí)間而分散處理的。而對(duì)于該患者腦灌注檢查后，非優(yōu)勢(shì)半球的額頂葉出現(xiàn)局部灌注異常，這與軀體感覺由頂葉發(fā)出的學(xué)說相一致。事實(shí)上視覺相關(guān)通路及視覺功能性腦皮質(zhì)也確實(shí)聚集在頂葉、顳葉、外周裂等區(qū)域，除了血管畸形外，近年來也有頂葉顱腦損傷[12]、枕葉腦膠質(zhì)瘤[13]、顳枕部膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[14]等造成AIWS的病例報(bào)道。但有趣的是并非所有的器質(zhì)性AIWS都源于頂枕葉。CHOU等人[15]曾報(bào)道一位因頭痛、惡心和嘔吐而就診的64歲女性患者，該患者病程中合并有視覺障礙，患者自覺身邊物體被扭曲以及感覺床邊的醫(yī)生距離自己有10米遠(yuǎn)等AIWS的B型癥狀。經(jīng)治療最終診斷為腺瘤導(dǎo)致的垂體卒中，術(shù)后的隨訪中沒有任何復(fù)發(fā)癥狀。通常情況下垂體卒中最常見的視覺癥狀為視野受損及視力下降，而該病例的AIWS癥狀極有可能是病變壓迫視束導(dǎo)致。同時(shí)CHOU也提出了AIWS在垂體卒中或垂體腺瘤患者中或許發(fā)病率更高的猜想。此外，也需要注意AIWS的鑒別。2013年曾有因腦供血不足而導(dǎo)致AIWS的報(bào)道[16]，一位患有左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈夾層的53歲女性在經(jīng)歷了多次視覺扭曲的癥狀后被診斷為AIWS，而最終考慮為羅賓漢綜合征（腦內(nèi)小動(dòng)脈收縮引發(fā)低碳酸血癥，引起局部腦血流量增加，從而導(dǎo)致非收縮部位供血不足）導(dǎo)致。

2.4 藥物不良反應(yīng)

根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，AIWS也可能是藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)的癥狀。孟魯司特作為治療和預(yù)防哮喘的藥物，廣泛應(yīng)用于臨床。通常情況下孟魯司特的耐受性良好，但在已知的病例中該藥物可能造成神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)的紊亂。2013年BERNAL等[17]報(bào)道了孟魯司特導(dǎo)致AIWS的病例，患者在用藥的3周里每天都會(huì)出現(xiàn)短暫的視覺感知變化（自己的手變大了，床變小了等），隨后進(jìn)行的頭顱CT、MRI、EEG都未見明顯異常，而該癥狀在停用孟魯司特后的24小時(shí)內(nèi)停止發(fā)作。同時(shí)，也有奧司他韋導(dǎo)致AIWS的報(bào)道，奧司他韋是治療流感的常用藥物，最常見的不良反應(yīng)是嘔吐，極少數(shù)患者可出現(xiàn)驚厥發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。一位甲型流感患者使用奧司他韋治療一周后出現(xiàn)反復(fù)的視覺異常，主要表現(xiàn)為感覺墻壁在上下移動(dòng)、自覺毯子下有蠕蟲涌動(dòng)等，頻發(fā)時(shí)可達(dá)每天3次，每次持續(xù)20分鐘，該患者在停用奧司他韋后逐漸好轉(zhuǎn)至正常[18]。此外，也曾有因過量服用D-麥角酸二乙胺（lysergic acid diethylamide，LSD）而出現(xiàn)視覺錯(cuò)覺的病例。一位25歲男性，在服用LSD后出現(xiàn)AIWS樣的視覺異常（即視物變大或變小），而在停用藥物48小時(shí)后這些癥狀均有所緩解。LSD導(dǎo)致AIWS發(fā)作可能是LSD的毒性物質(zhì)累及大腦外側(cè)膝狀核，使得正常的視覺感知通路短暫性損傷[19]。

2.5 其他病因

由于大多數(shù)AIWS患者都無明顯的器質(zhì)性病變，因此人們都會(huì)把目光轉(zhuǎn)向心理方面，尤其是抑郁癥上。近年來有人提出AIWS（尤其是A型和C型）可能是特征性抑郁發(fā)作的前驅(qū)癥狀[20]。2017年日本學(xué)者們[21]對(duì)一位63歲患有重度抑郁癥及AIWS的患者進(jìn)行多次腦PET成像，發(fā)現(xiàn)抑郁癥導(dǎo)致的額葉皮質(zhì)代謝降低程度與AIWS的發(fā)作存在潛在聯(lián)系。但由于病例數(shù)極少，抑郁癥與AIWS的關(guān)聯(lián)仍需要進(jìn)一步研究。此外，也有頻發(fā)焦慮癥[22]、瘧疾[23]等疾病導(dǎo)致AIWS的相關(guān)報(bào)道。

3 總結(jié)

AIWS是一種罕見的感知覺障礙綜合征，往往會(huì)為患者帶來極為痛苦的體驗(yàn)。由于發(fā)病數(shù)較少且目前缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得AIWS的誤診、漏診率大大提升。不過令人欣慰的是AIWS的預(yù)后一般較好，在緩解原發(fā)病癥后均可停止發(fā)作，但仍有較大一部分患者會(huì)產(chǎn)生偏頭痛、癲癇等遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)化。面對(duì)AIWS我們?nèi)杂泻芏嘈枰忾_的謎團(tuán)，希望本文可為AIWS的研究提供微薄之力。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-08-22 修回日期：2020-10-07）

（編輯：潘明志）