針刺治療卒中后抑郁的機制研究概況

張茜 韋仕恒 李斌

【摘 要】 卒中后抑郁是腦卒中后出現(xiàn)的一類精神障礙疾病，是腦卒中最嚴(yán)重的后遺癥之一，其發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，給家庭及社會造成巨大負(fù)擔(dān)。針刺療法治療該病療效明顯、安全可靠、不良反應(yīng)小，故被臨床廣泛采用，但其作用機制尚不明確。文章通過查閱整理針刺治療卒中后抑郁的機制研究的相關(guān)文獻，以期對針刺治療卒中后抑郁的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 卒中后抑郁 ;針刺;研究概況

【中圖分類號】R245-0 ? 【文獻標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2021）11-0067-05

Abstract：Post-stroke depression is a kind of mental disorder after stroke. It is one of the most serious sequelae of stroke. Its incidence rate is increasing year by year， which seriously affects the quality of life of patients and causes great burden to families and society. Acupuncture therapy is widely used in clinic because of its obvious curative effect， safety and little side effect， but its mechanism is not clear. Therefore， this paper reviewed the research literature on the mechanism of acupuncture in the treatment of post-stroke depression in recent years， and put forward its views， in order to provide reference for the clinical and experimental research of acupuncture in the treatment of post-stroke depression.

Keywords：Post-stroke Depression;Acupuncture;A Surey of Mechanism Research

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀[1]。本病在卒中任何時期都可能發(fā)生，發(fā)病率高達(dá)33%[2]，嚴(yán)重影響患者肢體功能恢復(fù)和生存質(zhì)量，增加患者致殘率和病死率[3]，為家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，研究本病的治療及起效機制具有重要的實際意義，目前PSD的治療主要包括口服抗抑郁藥物、中藥、針灸、音樂療法、高壓氧、神經(jīng)電刺激等療法，其中針刺療法療效明顯、安全可靠、不良反應(yīng)小，已被臨床廣泛采用，但是其作用機理尚不明確。所以本文對近年來針刺治療卒中后抑郁的機理研究進行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 針刺治療PSD的機理研究

PSD的發(fā)生是諸多因素共同作用于人體的結(jié)果，其產(chǎn)生機制復(fù)雜，尚無明確定論。現(xiàn)有提出的關(guān)于PSD的發(fā)生主要包括生物學(xué)和社會心理學(xué)兩大機制[4]。主要包括神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎癥反應(yīng)及社會心理學(xué)等方面[5]，目前研究熱點主要集中于神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥反應(yīng)等方面。

1.1 針刺對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

1.1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopa-mine，DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺1A受體（5-HT1AR）、去甲腎上腺素α2受體（NEα2R）、5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）等，研究[6-8]顯示PSD的發(fā)生與中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，其中5-HT、NE濃度的減低是最主要的原因，也是目前單胺類神經(jīng)遞質(zhì)研究的熱點。李思等[9]基于血漿5-HT變化，采用養(yǎng)血柔肝針法治療卒中后抑郁，對照組采用口服鹽酸氟西汀治療，結(jié)果觀察組總有效率90.0%，患者血漿中5-HT含量明顯高于對照組;孫培養(yǎng)[10]發(fā)現(xiàn)“通督調(diào)神”針法能改善抑郁模型大鼠行為，修復(fù)大鼠海馬神經(jīng)元的損傷，起效機制考慮與其上調(diào)海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（NE、5-HT、DA）含量有關(guān);王嫻等[11]將136例PSD患者隨機分為研究組和對照組，結(jié)果研究組患者血漿中5-HT、DA含量明顯高于對照組，表明通督治郁針法可顯著改善患者抑郁癥狀及腦神經(jīng)功能缺損，其作用機制考慮與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān);章顯寶等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)針刺百會、風(fēng)府、神門、太沖穴能降低神經(jīng)遞質(zhì)5-HT1AR、NEα2R在PSD大鼠腦內(nèi)的表達(dá)量，進而提高大鼠腦內(nèi)5-HT和NE的含量達(dá)到抗抑郁作用。

1.1.2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì) 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，谷氨酸（GLU）和γ-氨基丁酸（GABA）分別是其中最重要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，卒中發(fā)生后，可導(dǎo)致氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，從而加重情志障礙的癥狀[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)PSD患者谷氨酸水平的升高變化與抑郁程度成正比。朱婷婷[15]采用通督治郁針法治療PSD，與鹽酸氟西汀藥物組進行比較，結(jié)果兩組患者血清GABA含量較治療前升高，因此針刺作用機制可能與調(diào)高血清GABA水平有關(guān);紀(jì)倩等[16]通過動物實驗研究認(rèn)為，電針可通過增加海馬區(qū)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體EAAT1、EAAT2 mRNA的表達(dá)，改善谷氨酸循環(huán)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸生理濃度及清除細(xì)胞外過量谷氨酸，發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2 針刺對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 在神經(jīng)內(nèi)分泌機制中，目前研究認(rèn)為PSD的發(fā)生主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）的異常失衡有關(guān)，卒中后，患者機體處于應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸興奮性增高，分泌亢進，引起血漿中的糖皮質(zhì)激素水平升高，造成大腦神經(jīng)元持續(xù)損害，進而對患者的情緒、思維等造成影響，誘發(fā)PSD的發(fā)生[17-18]。肖夏等[19]認(rèn)為抑郁大鼠HPA軸呈亢進激活狀態(tài)，針刺可下調(diào)CRH、ACTH、CORT水平，干預(yù)中樞和外周HPA的各環(huán)節(jié)，進而產(chǎn)生良好的抗抑郁作用。史榕荇等[20]發(fā)現(xiàn)針刺百會、印堂、風(fēng)池、腎俞等穴，可以降低抑郁大鼠體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素分泌，減低激素異常升高對腦細(xì)胞的損害，糾正HPA軸亢進，發(fā)揮抗抑郁作用。本文通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，近年在神經(jīng)內(nèi)分泌機制的研究中，HPA軸是討論熱點，僅有少數(shù)文章分析了PSD與HPT軸、HPG軸之間的關(guān)系，而針刺對HPT、HPG軸的機理研究尚少，故未來可考慮從HPG、HPT軸來探討針刺治療PSD的起效機制。

1.3 針刺對氧化應(yīng)激損傷的調(diào)節(jié) 氧化應(yīng)激反應(yīng)是指機體受到外界不良刺激造成體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)失衡，由此產(chǎn)生過量的活性氧化物質(zhì)如過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）及丙二醛（MDA）等在體內(nèi)堆積，從而引起對機體的損害過程[21-22]。腦卒中后，患者面對突如其來的疾病、生活能力的下降以及社會地位的變化，體內(nèi)的氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡被打破，清除活性氧化物質(zhì)的抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）含量減少，總體抗氧化能力下降，氧化產(chǎn)物增多，進而引發(fā)神經(jīng)發(fā)生毒性反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致抑郁發(fā)生[23-25]。蔡媧等[26]通過針刺PSD大鼠百會、神庭穴，發(fā)現(xiàn)針刺可明顯改善PSD大鼠糖水偏愛比降低和曠場實驗移動次數(shù)減少等現(xiàn)象，治療后大鼠血漿SOD、GSH較治療前升高，MDA含量減少，表明針刺可通過上調(diào)抗氧化物SOD、GSH水平，同時減少氧化產(chǎn)物MDA的產(chǎn)生來減少氧化應(yīng)激損傷，從而減輕PSD抑郁癥狀。

1.4 針刺對神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)節(jié) 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）廣泛存在于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，以海馬、大腦皮層、小腦等部位含量最高，能促進神經(jīng)元的修復(fù)、分化及營養(yǎng)，提高單氨遞質(zhì)水平，促進神經(jīng)再生，對動物學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知功能具有重要作用[27-28]。林蔭等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的血清BDNF水平較健康者明顯減少，患者的NIHSS評分和抑郁評分持續(xù)上升，兩者呈負(fù)相關(guān)，隨著患者病情的持續(xù)加重，BDNF含量也呈下降趨勢，提示BDNF可能參與了PSD的發(fā)病過程。在相關(guān)動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，PSD大鼠海馬內(nèi)BDNF含量明顯降低[30]。而針刺能通過提高BDNF水平含量，提高患者日常生活能力，改善抑郁癥狀[31-32];另有報道稱腦卒中大鼠前額葉及海馬BDNF、CREB的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致PSD發(fā)生，而電針治療較氟西汀能更顯著增加前額葉BDNF mRNA和BDNF表達(dá)，改善大鼠神經(jīng)缺損評分及行為學(xué)改變，糾正PSD大鼠抑郁行為[33]。

1.5 針刺對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié) 相關(guān)研究[34-35]表明，炎癥反應(yīng)可刺激產(chǎn)生不同的促炎標(biāo)志物參與PSD的發(fā)生發(fā)展，腦卒中發(fā)生后，促炎細(xì)胞因子上調(diào)，色氨酸代謝增強，導(dǎo)致神經(jīng)元突觸中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、去甲腎上腺素等含量下降，發(fā)生抑郁。目前研究最多的炎癥因子主要包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、Hs-CRP等，其中IL-10為抗炎因子，而PSD的發(fā)生也與促炎因子/抗炎因子的平衡失調(diào)密切相關(guān)。李曉鶴[36]通過研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者IL-10含量明顯低于健康者，而IL-1β、IL-6、TNF-α、Hs-CRP水平含量均高于健康者，證實了二者失衡在PSD發(fā)病中的臨床意義，王正陽等[37]采用醒腦啟閉針刺法治療卒中后抑郁，結(jié)果證明針刺能有效改善PSD患者的抑郁狀態(tài)，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清中IL-10、Hs-CRP水平含量有關(guān)。

1.6 針刺對腦腸軸的調(diào)節(jié) 腦腸軸是由多個神經(jīng)系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調(diào)節(jié)通路[38]，研究[39]顯示腸道、腸道菌群和腦之間存在著密切的信息交流，由此而形成的腦腸軸在抑郁、焦慮以及認(rèn)知功能方面發(fā)揮著重要作用。陶偉偉等[40]認(rèn)為腸道菌群可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌及下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動，誘發(fā)抑郁癥狀，故通過調(diào)節(jié)腸道菌群及改善“腸-腦”軸功能可以改善抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁大鼠腦內(nèi)單氨神經(jīng)遞質(zhì)、腸道菌群及相關(guān)腦腸肽含量明顯減少，三者在PSD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[41]。黃凱裕[42]認(rèn)為針灸能通過調(diào)節(jié)腸道菌群和腦腸肽等物質(zhì)從而影響腦腸軸功能，達(dá)到治療腦病的作用，于建軍[43]通過電針抑郁大鼠發(fā)現(xiàn)，電針具有與鹽酸氟西汀藥物組相同的療效，能調(diào)節(jié)P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)肽（NPY）水平而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，而目前從腦腸軸理論探討針刺治療PSD的機理研究較少，所以調(diào)節(jié)腦腸軸功能是針刺治療卒中后抑郁的一種新思路。

1.7 針刺對神經(jīng)電生理的影響 神經(jīng)電生理作為一種簡單無創(chuàng)、易于應(yīng)用的檢測方法，相比各種抑郁評估量表其不易受外界因素及主觀因素干擾，使得越來越多的臨床醫(yī)師將其應(yīng)用于PSD的診斷及療效評估中，目前已經(jīng)用于PSD臨床的神經(jīng)電生理指標(biāo)主要包括P300、N400、交感神經(jīng)反應(yīng)（SSR）、聽覺誘發(fā)電位和腦電圖分析等，其中P300研究最多，N400、SSR、腦電圖次之，P50最少[44]。趙紅冬等[45]認(rèn)為PSD患者P300表現(xiàn)為潛伏期延長及波幅降低，病情越重，波幅越低;韓平等[46]研究發(fā)現(xiàn)針刺太沖、風(fēng)池穴與氟西汀藥物組均能提高患者P300峰值，但是針刺組療效明顯優(yōu)于藥物組。

心率變異分析（HRV）能通過測定心博期間周期性的變化來判斷疾病的嚴(yán)重性，在心腦血管疾病的預(yù)后評估中有重大作用。研究顯示PSD患者存在心率變異性降低的情況[47]，通過在口服鹽酸帕羅西汀的基礎(chǔ)上加用針刺和耳穴治療，發(fā)現(xiàn)二者能增加藥物對PSD患者HRV的改善作用，達(dá)到抗抑郁作用[48]。

單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT）簡便、無創(chuàng)，在PSD的診治及預(yù)后評估方面占有重要作用，其中局部腦血流（rCBF）能反應(yīng)大腦代謝狀態(tài)和功能變化。李厥寶[49]采用電針治療PSD療效明確，患者rCBF在治療8周后改善情況優(yōu)于藥物組，其抗抑郁機制可能與增加卒中后腦灌注有關(guān)。

腦電圖能記錄大腦細(xì)胞群節(jié)律性和自發(fā)性的腦電活動，可反應(yīng)PSD患者病情的嚴(yán)重程度。研究顯示老年P(guān)SD患者腦電圖主要呈低振幅δ波活動，是老年P(guān)SD發(fā)生的獨立危險因素[50]。董建萍等[51]采用頭部電針透穴治療PSD患者，30天后發(fā)現(xiàn)患者腦電功能活動增強并逐漸恢復(fù)正常，提示針刺能提高患者腦電功能活動，進而改善抑郁癥狀。

2 其他

胰島素生長因子-1（IGF-1）是一種能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)細(xì)胞生長及分化的多效肽，馮玉婧等[52]通過研究發(fā)現(xiàn)，卒中后患者血清IGF-1水平增高，與抑郁評分呈正相關(guān)，可作為預(yù)測PSD病情的指標(biāo)。王彥之等[53]認(rèn)為培元解抑郁針法能下調(diào)IGF-1水平而改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力。高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的危險因素之一，董居浩[54]認(rèn)為腦梗死急性期高血漿同型半胱氨酸與卒中后抑郁發(fā)生有關(guān)，且與PSD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。鄧懿函[55]研究發(fā)現(xiàn)針刺能改善患者抑郁程度與神經(jīng)功能缺損程度，其作用機制與針刺調(diào)節(jié)患者血漿同型半胱氨酸代謝有關(guān)。

3 小結(jié)

綜上所述，針刺抗抑郁作用主要是通過調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥反應(yīng)等多途徑實現(xiàn)，針刺療法能明顯改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力，促進肢體功能康復(fù)，但其臨床及實驗研究仍存在一些不足，因此本研究提出以下問題與建議：一是臨床研究中，大部分實驗樣本量偏小，樣本選擇依據(jù)不充分，未采用隨機雙盲進行分組，對照組設(shè)置無統(tǒng)一規(guī)范，建議以后采用多中心、大樣本、隨機雙盲分組的實驗設(shè)計，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性;二是針刺治療方案及穴位選擇大多為個人臨床經(jīng)驗總結(jié)，主觀性較強，多數(shù)研究無中醫(yī)辨證分型，針刺介入時間、手法、刺激量、療程無具體統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及量化指標(biāo)，故今后應(yīng)明確中醫(yī)辨證分型，以規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化針刺治療作為研究方向;三是目前針刺治療PSD的觀察時間主要為4周到半年為主，缺乏長期隨訪結(jié)果，建議延長隨訪時間，觀察患者病程后期抑郁程度與療效性的關(guān)系;四是針刺治療PSD的臨床機制研究及動物實驗多集中于神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥反應(yīng)等途徑的討論，但腦腸軸、神經(jīng)電生理以及fMRI、SPECT等影像學(xué)檢查應(yīng)用較少，故今后研究可嘗試圍繞腦腸軸、神經(jīng)電生理及影像學(xué)開展;五是針刺是一種應(yīng)激性治療，在動物實驗中需合理設(shè)計分組，以排除針刺對實驗的干擾;六是目前針刺治療PSD的起效機制是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)生長因子、炎癥反應(yīng)等多途徑實現(xiàn)，但它們是通過何種方式作用于神經(jīng)遞質(zhì)等途徑的，值得進一步研究。卒中后抑郁對社會及家庭危害極大，對其機理的探討，能更好的規(guī)范和指導(dǎo)臨床實踐，讓更多的PSD患者從中受益。

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（收稿日期：2020-11-09 編輯：劉 斌）