剪切波聯(lián)合二維超聲對甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值

孫芳 石巖 楊智 唐麗瑋 崔廣和 高巖冰 董景云

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科（山東濱州256600）

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占甲狀腺癌的74% ～85%，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1］，有無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PTC 復(fù)發(fā)及總體生存率的重要因素。修訂版美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南推薦對于低危的＜1 cm 的PTC 結(jié)節(jié)僅行甲狀腺側(cè)葉切除，無需進行頸部淋巴結(jié)清掃［2］。因此術(shù)前準(zhǔn)確評估PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)對臨床手術(shù)治療方案的選擇及患者的預(yù)后具有重要意義。超聲被公認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)首選的檢查方法，但二維超聲對判斷甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)的敏感性和特異性較低［3］。剪切波彈性成像（SWE）是近年來發(fā)展起來的一種新興成像技術(shù)，主要通過組織間的硬度差異對病灶的性質(zhì)進行鑒別。有研究表明，SWE 檢測的彈性指數(shù)可預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性及PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4-5］。目前，通過二維超聲SWE 預(yù)測PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少。本研究意在探討二維超聲SWE 預(yù)測頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 病例選取及排除標(biāo)準(zhǔn)模型建立組：收集2017年1月至2018年7月于我院甲狀腺外科進行手術(shù)治療的患者，術(shù)后病理為PTC，術(shù)前均行二維超聲檢查及SWE，共篩選出549 個結(jié)節(jié)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前穿刺病理證實為甲狀腺乳頭狀癌，手術(shù)病理可明確有無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)前圖像清晰可查且記錄詳細(xì)；（3）術(shù)后資料可追蹤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他類型的甲狀腺癌；（2）伴有其他惡性腫瘤；（3）以往行甲狀腺手術(shù)者；（4）有甲狀腺癌家族史；（5）既往有放射治療史。通過上述標(biāo)準(zhǔn)共篩選出PTC 結(jié)節(jié)501 個，記錄患者的年齡、性別，分析結(jié)節(jié)二維超聲特點及剪切波彈性成像值。

模型驗證組：模型建立后，于2019年1月至2019年6月連續(xù)納入穿刺活檢為PTC 的入院待手術(shù)的患者共131 個結(jié)節(jié)作為模型的驗證組。納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)同模型建立組。

1.2 儀器與方法儀器：所有患者于術(shù)前一周進行常規(guī)超聲及剪切波彈性成像，使用SuperSonic Imagine AixPlorer 彩色多普勒超聲診斷儀，L4?15線陣探頭，頻率4～15 MHz。

檢查方法：患者取仰臥位，頭部后仰充分暴露頸部。先對甲狀腺結(jié)節(jié)行縱、橫、斜切等多切面掃查，選取最佳切面進行二維超聲特征記錄。然后啟用SWE 模式，彈性模量值預(yù)設(shè)范圍為0～100 kPa，掃查區(qū)域包括甲狀腺整個結(jié)節(jié)、周圍正常甲狀腺組織及部分頸前肌肉。將感興趣區(qū)域置于圖像中央，為避免受頸部血管搏動及骨性結(jié)構(gòu)影響，取縱切面掃查，囑患者屏住呼吸3～5 s，圖像穩(wěn)定后凍結(jié)圖像，應(yīng)用彈性分析系統(tǒng)測量取樣框內(nèi)彈性模量值，記錄最大值（Emax）、最小值（Em?in）和平均值（Emean）。同一病灶在同一切面重復(fù)測量3 次后取其平均值。

超聲圖像分析：由2 名主治資歷超過5年的醫(yī)師分析二維超聲檢查圖像，記錄病灶的大小、部位、邊緣、內(nèi)部回聲、結(jié)構(gòu)、縱橫比、鈣化類型、病灶與甲狀腺被膜關(guān)系及可疑病灶數(shù)目等信息，其中病灶大小以病灶的最長徑做記錄，病灶的最長徑分為＜1 cm 及≥1 cm 兩類；位置分為上極、中部、下極及峽部；邊緣分為平滑、不清晰、不規(guī)則三類；內(nèi)部回聲分為無回聲、極低回聲、低回聲、高回聲或等回聲四類；結(jié)構(gòu)分為囊性、海綿性、混合性、實性回聲四類；縱橫比分為＜1 及≥1 兩類；鈣化分為有無鈣化或伴彗星尾鈣化、粗大鈣化、邊緣鈣化、微鈣化四類，其中鈣化直徑＜1 mm定義為微鈣化［6］，鈣化直徑≥1 mm 定義為粗大鈣化；病灶與被膜關(guān)系定義為病灶與被膜接觸長度/病灶周長，分為無接觸、接觸率0 ～ 25%、接觸率25% ～ 50%、＞50%；病灶數(shù)量分為單發(fā)與多發(fā)兩類。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。采用單因素及多因素分析影響PTC 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。首先對計量資料進行正態(tài)性分布檢驗，符合正態(tài)分布的使用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的使用U檢驗。對于二分類計數(shù)資料使用χ2檢驗，對于多分類比較使用Z檢驗。采用二元logistic 回歸對單因素篩選的各變量進行回歸分析，篩選獨立預(yù)測因子，建立預(yù)測模型。對彈性模量值鑒別中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移繪制受試者工作特征曲線（ROC）得出判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳診斷截斷值。將建立的模型代入驗證組，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計算模型的敏感度、特異度、誤診率、漏診率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)方式及病理結(jié)果501 例術(shù)后病理確診為PTC 患者中，男148 例，年齡27～64 歲，平均（40.7 ± 10.3）歲，女353 例，年齡23～74 歲，平均（42.9±12.1）歲。316例患者行甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)，185 例患者行甲狀腺全葉切除術(shù)。所有患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，301 例患者行中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。病理顯示，229 例存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，272 例無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的二維超聲單因素分析結(jié)果以有無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理結(jié)果為因變量，以術(shù)前結(jié)節(jié)的二維超聲特征作為自變量，進行單因素分析（表1），單因素分析結(jié)果顯示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組病灶大小、邊緣、縱橫比、多灶性、微鈣化、病灶與甲狀腺包膜關(guān)系比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析Tab.1 Single factor analysis of PTC lymph node metastasis 例（%）

2.3 PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的logistic 回歸分析結(jié)果將二維超聲單因素分析結(jié)果及Emin、Emean及Emax 進行二元logistic 回歸篩選變量。結(jié)果顯示病灶大小、病灶與包膜關(guān)系、多灶性以及Emean為PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。同時將多因素logistic 回歸得出的預(yù)測概率值做出ROC 曲線（圖1），ROC 曲線下面積（AUC）為0.908。

表2 PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的logistic 回歸分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression analysis results of central lymph node metastasis in PTC

圖1 多因素logistic 回歸預(yù)測概率值預(yù)測PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of multivariate logistic regression for predicting the probability value of central lymph node metastasis in PTC

2.4 剪切波彈性成像截斷值的確定501 例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃患者中，轉(zhuǎn)移組Emax、Emean、Emin 平均值分別為92.3、72.1、43.9 kPa，非轉(zhuǎn)移組Emax、Emean、Emin 平均值分別為86.7、58.3、39.1 kPa，組間比較采用U檢驗，PTC 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTC 病灶Emean 測值相關(guān)。Emean 對PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值的ROC 曲線見圖2。圖2 示其對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ROC 曲線下面積（AUC）為0.894，約登指數(shù)為0.779，得出診斷PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截斷值為59.7 kPa。

圖2 Emean 預(yù)測PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of Emean predicting central lymph node metastasis of PTC

2.5 模型的驗證建立模型后，對131 例驗證隊列進行驗證，模型預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38 個（圖3，為同一病灶）。術(shù)后病理證實中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42 個，無轉(zhuǎn)移89 個，模型正確預(yù)測陽性38 個，漏診4 個，正確預(yù)測陰性83 個，誤診6 個，模型預(yù)測的準(zhǔn)確性為93.1%，敏感度為90.5%，漏診率為9.5%，特異度為93.2%，誤診率為6.8%。

圖3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的PTC 超聲圖像Fig.3 Ultrasound image of PTC with positive central lymph node metastasis

3 討論

PTC 發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要危險因素，通常轉(zhuǎn)移首先發(fā)生在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)［7］，因此，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)也被認(rèn)為是PTC 前哨淋巴結(jié)，其狀態(tài)可以預(yù)測PTC 的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有無受累并影響患者手術(shù)方案的選擇［5］。 因此，術(shù)前評估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)至關(guān)重要。美國甲狀腺協(xié)會（ATA）強烈建議所有因甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性或可疑惡性的手術(shù)患者進行頸部淋巴結(jié)（包括中央和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)）術(shù)前超聲檢查［5］。然而，常規(guī)二維超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)的評估尤其是特異性并不令人滿意［8］，其他成像技術(shù)可能會提供相關(guān)信息以幫助診斷。SWE 由于其高再現(xiàn)性及高診斷性能，在頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（尤其是直徑較小的淋巴結(jié)）評估中顯示了廣闊的前景［9］。頸中央淋巴結(jié)比頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)小得多，平均大?。? cm［10］，因此，SWE 對于診斷PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)更有價值。本研究主要研究二維超聲聯(lián)合SWE 對PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。

關(guān)于PTC 發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素研究較多，但目前研究結(jié)果未達成一致意見。本研究通過單因素及多因素分析，得出病灶大小、病灶與甲狀腺包膜關(guān)系、多灶性是PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，與以往研究結(jié)果基本一致［11-12］。與其他腫瘤相同，PTC 病灶越大，越容易侵犯包膜，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高，預(yù)后越差，但各項研究對癌灶大小的診斷臨界值意見尚未統(tǒng)一。近期多位學(xué)者以不同的臨界值進行研究，均發(fā)現(xiàn)腫瘤大小可作為PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。多數(shù)研究［13-14］證實腫瘤大于1 cm 為中央?yún)^(qū)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。本研究以1 cm 為界，發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑＞1 cm 是PTC 發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，與以往的研究結(jié)果一致。多項研究證實，PTC 的病灶數(shù)目與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［15-16］，是因為病灶越多，增加了癌灶的侵襲性及腫瘤負(fù)荷，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率更大。甲狀腺周圍淋巴結(jié)豐富，癌灶侵犯周圍包膜面積越多，越容易累及周圍淋巴管，從而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

剪切波可用于評估甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，但對于預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，研究結(jié)果不一。PARK 等［17］納入了208 例甲狀腺乳頭狀癌患者，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)Emean 和Emin 是預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌有無甲狀腺外擴散的獨立因素。HONG 等［18］對127 例PTC 患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與彈性成像評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。JIANG 等［19］對147 例PTC 患者分析其二維超聲超聲及剪切波彈性值，通過繪制列線圖方法，得出SWE 對PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有很好的預(yù)測價值。CHANG 等［20］對22 例PTC 手術(shù)患者在快速冰凍前進行離體剪切波掃查，在所有患者中，將二維超聲與SWE 聯(lián)合使用，結(jié)果顯示聯(lián)合方法的AUC 均高于二維超聲。本研究與以往研究不同之處在于將剪切波彈性值納入危險因素分析中，并與二維超聲結(jié)果相結(jié)合，得出病灶大小、病灶與甲狀腺包膜關(guān)系、多灶性及Emean 是PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究對501例PTC結(jié)節(jié)進行二維超聲聯(lián)合SWE檢查，通過單因素和多因素篩選變量，并對131 例PTC 結(jié)節(jié)進行驗證，在驗證隊列，二維超聲聯(lián)合Emean 提高了預(yù)測PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性及特異性，可增加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率，避免患者的過度治療，減少手術(shù)尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃帶來的并發(fā)癥，為臨床手術(shù)方式的選擇提供一定的指導(dǎo)意義。

本研究不足之處在于所選取患者為入院患者，可能存在一定的選擇偏倚，下階段可將粗針穿刺及FNA 確診為PTC 的患者納入其中進行相關(guān)研究。此外此研究為單中心研究，為回顧性研究，使用了兩位超聲醫(yī)師之一獲得的預(yù)先采集的SWE 圖像，對SWE 聯(lián)合二維超聲與PTC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的關(guān)系還需進行多中心、大樣本、前瞻性研究。且既往研究將甲狀腺背景如甲亢、橋本等考慮其中，本研究由于為回顧性研究且病例數(shù)限制，未考慮上述疾病影響，期待擴大樣本量進行后續(xù)研究。

本研究結(jié)果證明二維超聲聯(lián)合SWE 對PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測能力，可提高術(shù)前診斷率，為臨床手術(shù)方案的選擇提供一定的指導(dǎo)意義。