前哨淋巴結(jié)在子宮頸癌中應(yīng)用的研究進(jìn)展

李麗玲 黎枝 朱曉明 梁燕燕 覃曉

【關(guān)鍵詞】前哨淋巴結(jié);宮頸癌;檢測(cè)技術(shù)

1 宮頸癌概述

宮頸癌是女性中第三大惡性腫瘤，每年全球新增約569，000例子宮頸癌病例，其發(fā)病例位于乳腺癌和結(jié)腸直腸癌之后[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年約有超過13000新發(fā)子宮頸癌病例，并最終導(dǎo)致4100人的死亡。并且隨著篩查手段的提高及篩查范圍的普及，其發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展中國(guó)家由于缺乏適當(dāng)醫(yī)療保健基礎(chǔ)設(shè)施和以及篩查帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力是子宮頸癌死亡的主要區(qū)域[2]。周薇等人利用Joinpoint回歸模型估計(jì)1987-2014年子宮頸癌死亡率的變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)發(fā)病率及死亡率呈年輕化的趨勢(shì)[3]。目前中國(guó)尚無系統(tǒng)的流行病學(xué)報(bào)道，但不可否認(rèn)的的是，子宮頸癌的高死亡率給人民帶來沉重的負(fù)擔(dān)。對(duì)于早期宮頸癌的女性，最常見的臨床表現(xiàn)就是有陰道排液，以及同房后出血現(xiàn)象，這時(shí)候可能是排出米泔水樣的分泌物，也有可能是排出血水樣的分泌物，而且在同房，或者是做婦科內(nèi)檢以后，就很可能會(huì)導(dǎo)致反復(fù)的接觸性出血表現(xiàn)。宮頸癌的發(fā)病原因有多個(gè)方面，其中一個(gè)重要的因素就是人乳頭瘤病毒（HPV）感染[4]。HPV感染與大多數(shù)宮頸癌病例有關(guān)，HPV-16，HPV-18被確定為最致癌的亞型，分別占病例的50%和10%。早期宮頸癌的治療主要根據(jù)臨床分期進(jìn)行分級(jí)手術(shù)為主，包括單純錐切、單純子宮切除術(shù)及廣泛性子宮切除術(shù)加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)等。早期子宮頸癌患者盡早及時(shí)接受規(guī)范治療可獲得良好的治療效果，且不需再行術(shù)后輔助治療。中晚期宮頸癌以放療和化療常作為主要治療，預(yù)后較差。影響宮頸癌預(yù)后的高危因素主要有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子宮旁組織浸潤(rùn)和陰道殘端切緣癌細(xì)胞陽(yáng)性等，其中淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移是影響早期宮頸癌預(yù)后的主要高危因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者預(yù)后較差[5]。2018NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南新增依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)定義N期，大多數(shù)宮頸癌患者的術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為24.16%，目前對(duì)于淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者均建議采取術(shù)后輔助體外照射和同步化[6-7]。因此確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性對(duì)患者的術(shù)式選擇、預(yù)后及患者的生活質(zhì)量后極為重要。

2 前哨淋巴結(jié)與宮頸癌

前哨淋巴結(jié)（sentinellymphnode，SLN）是指原發(fā)腫瘤引流區(qū)域淋巴結(jié)中的一種特殊淋巴結(jié)[8]，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站。如果前哨淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移，那么后面的淋巴結(jié)為陰性的，根據(jù)對(duì)前哨淋巴結(jié)的檢測(cè)，可以較大程度的避免根治淋巴結(jié)切除術(shù)并發(fā)癥，如下肢水腫、淋巴囊腫、深靜脈血栓、不全性腸梗阻、輸尿管尿瘺及大血管損傷等[9]，實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療[10]。該技術(shù)在陰莖癌中首次提出，在黑色素瘤中發(fā)展、乳腺癌中證實(shí)臨床價(jià)值并廣泛應(yīng)用，但是在宮頸癌中的臨床研究尚不成熟[11]。目前前哨淋巴結(jié)顯影技術(shù)已經(jīng)規(guī)范應(yīng)用于經(jīng)選擇的Ⅰ期宮頸癌患者手術(shù)程序中，用于確定患者的手術(shù)切除方式及術(shù)后的是否進(jìn)行放化療，以改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。Bedynska，M.等人回顧性分析了該中心2015年到2018年臨床I期和II期宮頸癌或子宮惡性腫瘤患者使用吲哚青綠（ICG）和近紅外（NIR）熒光成像宮頸腫瘤進(jìn)行前哨淋巴結(jié)識(shí)別相關(guān)的手術(shù)，前哨淋巴結(jié)檢出率為84%，雙側(cè)檢出率為75%，表明前哨淋巴結(jié)的監(jiān)測(cè)對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)能夠提供可靠的信息[12]。對(duì)于前哨淋巴結(jié)的檢測(cè)，不僅可以縮小手術(shù)范圍，減少不必要的淋巴清掃治療，減輕術(shù)后并發(fā)癥，還能夠減少放療與化療的發(fā)生，提高患者的生存率減輕患者的負(fù)擔(dān)，提高患者生存質(zhì)量。目前，關(guān)于前哨淋巴結(jié)顯影技術(shù)已有較多報(bào)道，了解前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)在宮頸癌治療中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的研究進(jìn)展作一綜述。

3 前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)新進(jìn)展

使用熒光染料吲哚菁綠（IGG）作為注射劑，利用顯微紅外成像系統(tǒng)（applyingvideotelescopeoperatingmicroscopesystemtechnology，VITOMIGG）可以在術(shù)中實(shí)時(shí)直觀的觀測(cè)宮頸癌的淋巴繪圖，可視化時(shí)間為5到60分鐘。該項(xiàng)技術(shù)具有實(shí)時(shí)及可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。Buda，A.等人利用這項(xiàng)技術(shù)觀測(cè)了12名早期宮頸癌患者術(shù)中淋巴結(jié)圖像，結(jié)合患者的病理及臨床信息，他們認(rèn)為該項(xiàng)技術(shù)易于操作，并能夠很好地給予術(shù)者一個(gè)直觀的惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移情況，對(duì)宮頸癌惡性腫瘤患者提供良好的術(shù)中管理[9]，該項(xiàng)技術(shù)的成像效果如圖1所示，圖1A表示前哨淋巴結(jié)的體內(nèi)視圖;圖1B紅外成像系統(tǒng)下前哨淋巴結(jié)被吲哚菁綠染上的視圖，從圖1可知，VITOMIGG能夠在術(shù)中提供高質(zhì)量的前哨淋巴結(jié)的定位信息。

Figure 1 A： in vivo view of sentinel lymph nodes; B： view of sentinel lymphnodes stained with indocyanine green under external imaging system.

聯(lián)合機(jī)器人DaVinciXi和近紅外技術(shù)也可以提供增強(qiáng)的實(shí)時(shí)性成像。Siesto，G.等人利用該項(xiàng)技術(shù)檢測(cè)了20例婦科腫瘤患者，結(jié)果顯示20例患者均檢測(cè)到前哨淋巴結(jié)，13例患者接受系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后患者一般情況好，通過術(shù)后切除的淋巴結(jié)免疫組化和核酸擴(kuò)增測(cè)序的信息比對(duì)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，顯示該技術(shù)是一種有效且安全的技術(shù)，具有高的總體檢測(cè)率和低假陰性率[12]。

前哨淋巴結(jié)的定位能夠有效的減少系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)清掃的例數(shù)，但是仍有超過20%需要進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)全清掃，上述兩種技術(shù)僅能顯示前哨淋巴結(jié)，Siesto等人報(bào)道了一種光學(xué)熒光技術(shù)，利用兩種不同的染料分別識(shí)別前哨淋巴結(jié)和盆地區(qū)域的全部淋巴結(jié)，利用在紅外激光激發(fā)下發(fā)出的不同熒光得以區(qū)別，實(shí)時(shí)分別顯示前哨淋巴結(jié)和盆地區(qū)域淋巴結(jié)，能夠給術(shù)者提供更加全面的信息，幫助術(shù)式的選擇，減少不必要的盆腔淋巴結(jié)全清掃，提高患者的生活質(zhì)量[13]。

4 前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)熒光示蹤劑選擇

最新一項(xiàng)研究對(duì)比了前哨淋巴結(jié)顯影技術(shù)傳統(tǒng)熒光染料的檢出率、雙邊檢出率和假陰性率，研究顯示吲哚菁綠具有出色的毒性特征，與藍(lán)色染料相比，具有更高的總體和雙邊檢測(cè)率，與Tc-99m和藍(lán)色染料的組合相比，具有更高的雙邊檢測(cè)率[14]。還有研究顯示吲哚菁綠應(yīng)用于前哨淋巴結(jié)檢測(cè)定位準(zhǔn)確，安全可靠且易于重復(fù)使用，提示了良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得臨床醫(yī)生在使用前哨淋巴結(jié)檢測(cè)時(shí)可優(yōu)先選擇吲哚菁綠[15-16]。關(guān)于吲哚菁綠吸附到人血清白蛋白是否能夠改善其性能，提高患者受益仍具有爭(zhēng)議，Schaafsma利用雙盲法對(duì)其進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，人血清白蛋白并不能使吲哚菁綠性能得到改善，仍建議單獨(dú)使用吲哚菁綠作為示蹤劑[17]。

利用放射素同位素作為示蹤劑也是研究的熱門，一項(xiàng)211 名患者參加的研究表明相較于染料示蹤劑異硫氰藍(lán)而言，放射性同位素技術(shù)顯著增加了前哨淋巴結(jié)的檢出率，此外其在病理學(xué)上認(rèn)為是微量轉(zhuǎn)移的檢出具有敏感性，提示其巨大的應(yīng)用前景[18]。

5 前哨淋巴結(jié)在宮頸癌的檢出率和敏感度

前哨淋巴結(jié)的檢出率及敏感度是前哨淋巴結(jié)是作為評(píng)估宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移情況的重要依據(jù)。一項(xiàng)研究總體對(duì)比了多種前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)后，發(fā)現(xiàn)他們的共同的檢出率都能達(dá)到89.2%，敏感度達(dá)到90%[19]。而DevajaOmer等人發(fā)現(xiàn)僅前哨淋巴結(jié)活檢在早期宮頸癌中檢測(cè)轉(zhuǎn)移性疾病的敏感性為96.4%，單獨(dú)的前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)早期宮頸癌的陰性預(yù)測(cè)值為99.3%，因此單獨(dú)進(jìn)行SLN活檢是一種有效的方法，對(duì)于早期宮頸癌的女性應(yīng)考慮[20]。專利藍(lán)作為示蹤劑的前哨淋巴結(jié)顯影檢出率為87.5%，同時(shí)該研究還證實(shí)了通過前哨淋巴結(jié)顯影結(jié)合術(shù)后免疫組化技術(shù)對(duì)比單純免疫組化轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率增高了4.2%，證實(shí)這個(gè)技術(shù)是準(zhǔn)確的[21-22]。Plante等人研究發(fā)現(xiàn)利用吲哚菁綠作為示蹤劑的紅外線成像技術(shù)的前哨淋巴結(jié)的總檢出率達(dá)到96%，雙邊檢出率達(dá)到88%。另一項(xiàng)研究也表明使進(jìn)行宮頸內(nèi)注射吲哚菁綠成像和單純利用專利藍(lán)成像具有較高的雙邊SLN檢測(cè)率對(duì)前哨淋巴結(jié)定位評(píng)估小體積宮頸腫瘤（G2cm）也被證明具有高比側(cè)檢測(cè)率，優(yōu)異的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值和高靈敏度。并且其組織結(jié)構(gòu)較專利藍(lán)更加清晰準(zhǔn)確，專利藍(lán)染色易造成宮腔部位解剖平面不清晰[23-25]以及專利藍(lán)色染料注射后可造成Kounis綜合征[26]從而導(dǎo)致導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟損傷和/或呼吸停止[27]。病理學(xué)對(duì)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行連續(xù)切片及免疫組化染色技術(shù)，能夠發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶。病理學(xué)結(jié)合前哨淋巴結(jié)檢測(cè)，能夠使病理醫(yī)師更加集中精力發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶，減少漏檢率的發(fā)生。

6 結(jié)論和展望

總的來說，前哨淋巴結(jié)就是原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移經(jīng)過的第一個(gè)節(jié)點(diǎn)，如果這個(gè)節(jié)點(diǎn)沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，后續(xù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也同樣是陰性的。前哨淋巴結(jié)概念的提出，使臨床意識(shí)到通過對(duì)前哨淋巴結(jié)檢測(cè)，能夠在一定程度上改變傳統(tǒng)的手術(shù)方式，減輕術(shù)中患者負(fù)擔(dān)和提高生活質(zhì)量。而如何提高前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的檢出率及敏感度是其能夠應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵，通過上面的綜述，我們能夠得出結(jié)論：利用合適的示蹤劑（吲哚菁綠）合適的技術(shù)（紅外線成像）加上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)研究，能夠使宮頸癌的分期更加規(guī)范化和合理化。前哨淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)將極有可能成為宮頸癌診療的有效手段。