我院兒科門診超說明書的用藥情況調查*

李麗華 李 偉 桑 飛 王春燕 郭 鑫

新疆烏魯木齊市婦幼保健院藥劑科 830011

藥品說明書是記錄藥品重要信息的法定文件，是使用藥品的重要依據，藥品說明書記載著品名、規(guī)格、用法、用量、生產企業(yè)、產品批號、有效期、不良反應等重要信息。超說明書用藥是指在藥品使用的過程中，其給藥途徑、適應證、適應人群或給藥劑量等與藥品說明書規(guī)定不一致的情況[1]。兒童作為一類特殊的人群，生理結構未發(fā)育完善，藥物的安全性和有效性與成人有所差異，兒科用藥近年來逐漸受到重視。目前由于兒科用藥規(guī)格、劑型較少，臨床試驗數據不足，兒童逐漸成為超說明用藥常見的群體[2]。為初步掌握我院兒科門診超說明書用藥現況，本次研究通過隨機選取兒科門診處方，對存在超說明書用藥情況進行分析，為我院兒科門診超說明書用藥管理和合理用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 運用簡單隨機抽樣的方法從我院2018年6月—2019年6月兒科門診處方中隨機抽取，隨機選擇1天作為抽樣日期，每個抽樣日期選取60張有效處方，排除麻醉藥物和精神藥物處方，共計720張。

1.2 數據提取 使用Mircrosoft Excel 2007軟件建立數據庫，收集：年齡(精確到月份)、性別、體重、臨床診斷、用藥情況(藥品名稱、藥品規(guī)格、用藥劑量、用藥頻率、給藥途徑)、藥物分類。

1.3 年齡和體重分類標準 年齡：新生兒： 0～28d；嬰兒期：29d≤年齡<1歲；幼兒期：1歲≤年齡<3歲；學齡前期：3歲≤年齡<6歲；學齡期：6歲≤年齡<12歲；青春期：12歲≤年齡<18歲。體重：需要根據體重判斷給藥可參考以下計算公式：3～12個月：體重(kg)=1/2(月齡+9)；1～6歲：體重(kg)=2×年齡+8；7～12歲：體重(kg)=1/2(年齡×7-5)。體表面積：需要采用體表面積計算給藥劑量時，可采用以下計算公式：表面積(m2)=體重(kg)×0.035+0.1。

1.4 藥品分類 采用世界衛(wèi)生組織對藥品的官方分類系統《系統解剖學治療學及化學分類系統》(ATC Index.WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)對藥品種類進行分類。

1.5 超說明書用藥情況說明 根據國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書為參考，根據藥品說明書中未提及的兒童用藥信息、患兒年齡、適應證、藥品劑量、給藥頻次、給藥途徑和禁忌證這七個方面進行評價。具體評價標準如下：(1)未提及兒童用藥信息：說明書上無兒童用藥相關信息、缺少兒童用藥年齡段信息及相關禁忌證(如此項判斷符合，將不做以下6項判斷)；(2)超適應證：超出藥品說明書所規(guī)定的適應證范圍而用藥的行為，如臨床醫(yī)生開具的處方診斷與藥品說明書中的適應證不相符；(3)超年齡：說明書中未提用于兒童治療；(4)超劑量：根據體重、體表面積來判斷用藥劑量是否超出說明書范疇，給藥劑量高于或低于說明書提及的劑量時(如藥品說明書中明確患兒用藥前請詢問藥師、用量酌減等字樣時，則可不作為超說明書用藥)，則判斷為超劑量給藥；(5)超頻次給藥：給藥次數與說明書規(guī)定的給藥次數不一致；(6)超給藥途徑：臨床醫(yī)生開具的藥物給藥方式與說明書規(guī)定的給藥方式不相同，可判斷為超途徑給藥；(7)超禁忌證給藥：藥物不適用于某種疾病、情況或特定的人群，可判斷為超禁忌給藥。每張?zhí)幏胶陀盟幱涗浥袛嘤?名臨床藥師進行，判斷前經過統一培訓，確保評判的一致性。

1.6 統計學方法 使用SPSS18.0統計軟件對數據進行統計分析。定量資料采用均數±標準差描述各組指標的分布狀況，定性資料采用頻數和構成比進行描述；定量資料經獨立性、正態(tài)性、方差齊性檢驗后兩組間均數比較采用t檢驗，定性資料間的樣本率比較采用Pearson χ2檢驗或Fisher’s確切概率法。分析超說明書發(fā)生率、類型、不同年齡段的分布、超說明書藥品種類、超說明書用藥處方類型、超說明書用藥品種情況、不同類藥物超說明書用藥情況。

2 結果

2.1 超說明書用藥發(fā)生率 本研究共抽取720張門診處方，共計1 200條用藥記錄，平均處方用藥為1.67種。其中超說明書用藥處方302張，發(fā)生率為41.9%；1 200條用藥記錄中，有467條超說明書用藥記錄，發(fā)生率為38.9%。

2.2 超說明書用藥類型情況統計 分析每條超說明書用藥記錄，根據超說明書判斷標準對各種類型進行分析，并計算各類超說明書用藥情況的構成情況。給藥劑量、給藥頻次、未提及兒童用藥信息三者共占超說明書用藥的77.1%，用藥記錄中，未發(fā)現禁忌證用藥情況，詳見表1。

表1 467條超說明書用藥處方類型

2.3 不同年齡段兒童超說明書用藥情況 不同年齡組超說明書用藥發(fā)生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 不同年齡段處方、用藥記錄構成比和超說明書用藥發(fā)生率

2.4 超說明書用藥品種情況 本次抽樣共302條超說明書用藥記錄中， 第1位是抗感染藥物，第2位是呼吸系統藥物，第3位是皮膚科用藥，詳見表3。

表3 不同類藥物超說明書用藥情況

2.5 超說明書用藥退藥分析 針對超說明書用藥302張?zhí)幏竭M行分析，發(fā)現涉及退藥的處方有21張，退藥率為7.0%。針對超說明書的退藥原因進行分析，患兒家中有相同藥品、患兒拒絕用藥及病情變化占比較高，詳見表4。

表4 21張退藥處方退藥原因分析

3 討論

3.1 超說明書發(fā)生率 兒科超說明書用藥在全世界范圍都存在[3]。國外學者對兒童住院治療文獻進行了分析，發(fā)現超說明書用藥的處方占12.2%～70.6%[4]，國外綜合報道兒科門診超說明書用藥發(fā)生率為11% ～80%[5]，我國兒科超說明書用藥情況依然嚴峻，國內對兒科超說明書用藥研究結果不盡相同，但是大致為11.1%～58.00%[6]，超說明書用藥主要為未提及兒童用藥信息、給藥頻次、適應證等類型。我院兒科超說明書用藥發(fā)生率約為41.94%，與國內相關研究結果相近。

3.2 超說明書用藥類型 國內外同類研究報告，超說明書用藥類型主要為用法用量、超年齡、超適應證。本研究超說明書類型主要為未提及兒童用藥信息、給藥劑量、給藥頻次、超適應證。其中“未提及兒童用藥信息”占比較高，為33.0%，略低于國內學者等[7]研究。主要原因為目前我國兒童用藥的品種、劑型、規(guī)格不足，我國現有3 500多種藥品，而兒童使用的藥品只有60多種，僅占總數的1.7%，全國有6 000家藥品生產企業(yè)，專門生產兒童藥品的企業(yè)僅有10余家，兒童藥品品種相當缺乏[8]。企業(yè)在藥品研發(fā)過程中，由于未納入兒童、孕婦等特殊人群樣本，致使大部分藥品缺少兒童、青少年用藥安全性和有效性數據，在藥品說明書中只能標注“兒童用藥信息未知”。我院超說明書類型主要為“未提及兒童用藥信息”。如：寒喘祖帕顆粒、祖卡木顆粒治療感冒，清熱卡森顆粒治療新生兒黃疸，皮膚科藥物丁苯羥酸乳膏治療嬰幼兒濕疹，婦科紅核婦潔洗液治療小女孩陰道炎等，維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠治療兒童結膜炎等。

據相關調查，我國50%～70%的兒童藥物缺乏臨床試驗數據[9]，導致醫(yī)師在用藥前無法獲取兒童藥品的用法用量信息，只能根據成人的用藥經驗，根據年齡、體表面積進行折算方式來確定。 NMPA發(fā)布的注冊批準藥品中只有6%詳細標注小兒或兒童，其他說明書中僅標識“暫無兒童數據”或用“兒童用藥安全性未知”。

3.3 給藥劑量、給藥頻次超說明書 “給藥劑量超說明書”記錄共110條，其中最多見的是抗菌藥物，占75．21%，如：注射用頭孢西丁、頭孢呋辛鈉等治療呼吸道感染時，說明書有明確的按體重給藥，而醫(yī)生一般采用經驗性給藥。其次是止瀉藥，占11.25%，如:蒙脫石治療1歲以下急、慢性腹瀉時應1袋/d，分3次口服，在急性腹瀉時首次劑量可加倍，醫(yī)生在開具處方為每日劑量加倍，導致超劑量用藥。小兒豉翹清熱顆粒用于治療上呼吸道感染過程中，說明書中對不同年齡段的兒童用藥劑量有詳細的說明，但醫(yī)師在使用過程中未按照說明書給藥。

“給藥頻次超說明書”記錄共96條，其中抗菌藥物占75.47%，解熱鎮(zhèn)痛藥物占13.21%；在輸注頭孢鈉注射劑過程中，說明書中要求兒童需靜脈滴注2～4次，由于某些患者家長因不愿意每天多次往返醫(yī)院，臨床醫(yī)師將1d的劑量1次給予，導致藥物超頻次給藥。布洛芬口服液治療小兒發(fā)熱，說明書中要求體溫超過38.5℃或精神不濟時1次/4～6h，1d總次數不超過4次，而醫(yī)生在開具處方是1次/d。

3.4 超適應證與年齡超范圍用藥 “超適應證”用藥記錄75條，主要為來曲唑治療性早熟，地塞米松注射液用于早產促胎肺成熟，鼠神經生長因子治療新生兒以及早產兒缺血缺氧性腦病、周圍神經病變，雙歧桿菌三聯活菌用于新生兒黃疸，藍芩口服液用于急性胃腸疾病，以上藥物說明書中均無該適應證。

“超年齡用藥”在兒科門診比較常見，喜炎平在治療支氣管炎、扁桃體炎，說明書中明確1歲以下兒童禁用，但臨床醫(yī)生并未按照說明書使用；吸入用復方異丙托溴銨溶液目前用于治療兒童支氣管炎支氣管肺炎，但該藥物無12歲以下兒童使用循證醫(yī)學證據。眼藥復方托吡卡胺滴眼液用于新生兒眼底篩查，說明書中提及不適合12歲以下少年兒童散瞳驗光，但臨床醫(yī)生仍用于兒童眼底篩查。

3.5 給藥途徑超說明書 “給藥途徑超說明書”用藥記錄較少，常見于α-糜蛋白酶注射液、喘可治注射液、野菊花注射液、重組人干擾素α1-b注射液，該藥品說明書中用法為注射或靜脈給藥，而臨床上常以兒童霧化吸入給藥治療急性支氣管炎。

3.6 不同年齡分組的分析 針對不同年齡段超說明書處方和用藥記錄分析發(fā)現，不同年齡分組超說明書用藥發(fā)生率間差異無統計學意義，這與國內學者[10]研究結論基本相同。這說明，兒科超說明書用藥是一個普遍情況，超說明書用藥處方和用藥記錄在各年齡組間沒有差異。

3.7 超說明書用藥退藥分析 雖然《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》明確規(guī)定為保障患者用藥安全，除藥品質量原因外，藥品一經發(fā)出，不得退換，但是在實際工作中，由于各種原因導致退藥。為此，需要通過完善退藥制度、加強醫(yī)師培訓、發(fā)揮臨床藥師作用等措施，減少退藥事件的發(fā)生，保護患者的安全。

4 總結

本次調查發(fā)現我院兒科門診超說明書用藥發(fā)生率與國內類似研究基本接近。本研究超說明書類型主要為未提及兒童用藥信息、給藥劑量、給藥頻次、超適應證為主。其主要原因為兒科用藥品種的缺乏，藥品說明書更新滯后導致兒童用藥信息缺乏，這就要需要藥品的研發(fā)、審批、監(jiān)管等環(huán)節(jié)共同努力[10]。目前，已有國家對超說明書用藥進行立法，允許有循證醫(yī)學證據的超說明書用藥,我國目前暫時沒有發(fā)布超說明書用藥相關法律法規(guī)，2010年，廣東省藥學會發(fā)布了《藥品未注冊用法專家共識》[11]，2016年，中華醫(yī)學兒科學會制定了《中國兒科超說明書用藥專家共識》[12]，規(guī)范了相關超說明書用藥的流程。

隨著超說明書用藥逐漸得到重視，近年來，國家衛(wèi)生行政部門出臺了一些政策、法規(guī)[13-14]鼓勵企業(yè)研發(fā)生產、優(yōu)化審批制度、支持臨床試驗，雖然暫時緩解了兒童用藥的問題，但目前仍不適用于兒童臨床用藥[15]。國家相關管理部門需要建立和完善兒童用藥的相關法律法規(guī)，加強藥品超說明書的管理，優(yōu)化兒童藥品的注冊審批流程，鼓勵醫(yī)藥企業(yè)應該加大對兒童用藥的研發(fā)投資力度，特別是針對缺乏用藥數據的嬰兒藥品，及時更新藥品說明書，醫(yī)務工作者需要規(guī)范兒童用藥管理，加強兒童用藥不良反應監(jiān)測，臨床藥師可以協助醫(yī)生，依據循證醫(yī)學證據，為兒童合理化用藥提供指導。只有通過各個環(huán)節(jié)、多方位的促進，才能保證兒童安全合理用藥，保護兒童的權益，促進我國醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展。