基于冠狀動脈CT 血管成像定量鈣化負荷的可行性研究

鄧瑗琳 張璋 楊帆 閆彥 李鋒坦 李東

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）簡稱冠心病，是全球最常見的死亡原因，每年死于冠心病的人數(shù)占死亡總?cè)藬?shù)的近1/3[1]。臨床常采用常規(guī)冠狀動脈CT檢查進行評估和診斷，包括心電門控CT 平掃和冠狀動脈 CT 血管成像（coronary CT angiography，CCTA）檢查。心電門控CT 平掃能夠測量標準冠狀動脈鈣化積分（coronary artery calcium score，CACS，又稱Agatston 積分），定量鈣化總負荷，是CHD 的獨立預(yù)測因素之一[2]；而CCTA 檢查能夠評估病人血管狹窄程度。隨著CCTA 技術(shù)的發(fā)展，影像質(zhì)量逐漸提高，更有利于準確區(qū)分管腔對比劑及鈣化斑塊。本研究擬采用CCTA 檢查一站式測量鈣化積分并評估血管狹窄程度，并與常規(guī)冠狀動脈CT 檢查進行對比，以期提高冠狀動脈的檢查效率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性連續(xù)納入2018 年4月—2019 年6 月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院行常規(guī)冠狀動脈CT 檢查的1 075 例受試者，男447 例，女628 例，年齡 23～70 歲，平均（56.79±9.49）歲。記錄受試者基本臨床資料。納入標準：①年齡≥18 歲；②無常規(guī)冠狀動脈CT 檢查禁忌證；③影像質(zhì)量符合診斷要求。排除標準：①CACS＞1 000；②有冠狀動脈搭橋或支架植入史；③先天性冠狀動脈異常。

1.2 設(shè)備與方法 采用Siemens SOMATOM Force CT 設(shè)備。受試者取仰臥位，掃描范圍為氣管隆突下1 cm 至左膈下2 cm，屏氣掃描。心電門控平掃CT 掃描參數(shù)：采用橫斷面連續(xù)門控平掃，管電壓為120 kV，管電流為80 mA。CCTA 掃描參數(shù)：采用CARE Dose 4D 模式，心電門控采集，管電壓120 kV，管電流350～650 mA，準直器寬度為 196×0.6 mm，轉(zhuǎn)速 250 ms/r。當受試者心率＜80 次/min 時，選用Flash 掃描方式（545 例），掃描時相 65%R-R 間期，螺距 3.2；當受試者心率≥80 次/min 時，選用Sequence 掃描方式（530 例），掃描時相30%～70%R-R 間期。采用高迭代技術(shù)進行重建，門控平掃層厚3 mm、層間距3 mm，重建內(nèi)核Qr36；CCTA 層厚0.75 mm、層間距0.5 mm，重建內(nèi)核Br36。采用雙筒高壓注射器經(jīng)受試者肘正中靜脈注射30～50 mL 非離子型碘對比劑碘普羅胺（含碘370 mg/mL，德國拜耳），注射流率4.5 mL/s，隨后再以相同流率注射生理鹽水30 mL。

1.3 CACS 及體積積分（volume score，VS）的測算 采用鈣化評分軟件Syngo calcium score（Siemens）計算標準CACS 及VS。觀察者首先人工選擇含有鈣化的動脈節(jié)段，軟件自動將斑塊面積≥1 mm2且CT值≥130 HU 的區(qū)域視為鈣化并進行標注，然后將不同的鈣化斑塊密度賦予不同的密度加權(quán)因子（density weighting factor，DWF），DWF 賦值 1-4（鈣化斑塊內(nèi)最大 CT 值 130～199 HU 為 1；200～299 HU為 2；300～399 HU 為 3；≥400 HU 為 4）。計算單個鈣化斑塊 CACS：CACS病灶=面積 ×DWF，并對所有冠狀動脈中所有鈣化病變的評分進行求和，以確定總CACS[3]。VS 為每個鈣化病變的體積與數(shù)目的乘積，所有單個病灶VS 相加得到總VS。軟件自動計算鈣化斑塊體積及數(shù)目，得到標準VS 及各分支動脈的VS（圖1A、1B）。冠狀動脈分支包括：左冠狀動脈主干、左冠狀動脈前降支、左冠狀動脈回旋支和右冠狀動脈。根據(jù)測得的CACS 將受試者分成A 組（CACS 為 0 組，581 例） 與 B 組（CACS 不為 0 組，494 例）；同時，將測得的CACS 按歐美國家公認的風險預(yù)測標準[4]進行心血管病危險度分層，分為無心血管病風險（CACS 為0），低危心血管病風險（CACS 為 1～100 分），中危心血管病風險（101～400分），高危心血管病風險（CACS＞400 分）。

1.4 CCTA 鈣化積分的測算 將CCTA 影像導(dǎo)入Syngo.via 工作站，在左冠狀動脈主干近端勾畫約0.1 cm2的圓形興趣區(qū)（ROI），若受試者左冠狀動脈主干近端存在嚴重鈣化或管腔嚴重狹窄，則在右冠狀動脈近端勾畫ROI。記錄ROI 內(nèi)的平均CT 值與標準差（standard deviation，SD），個體化CCTA 鈣化閾值=平均管腔CT 值（HU）+2SD[5（]圖1C、1D）。觀察者人工選擇出含有鈣化的動脈節(jié)段，軟件自動勾畫此區(qū)域超過CCTA 鈣化閾值的體素，并識別為鈣化。計算 CCTA 鈣化積分（CCTA-CS）與 CCTA 體積積分（CCTA-VS）的方法與CACS/VS 的方法一致。由2 位有心血管疾病診斷經(jīng)驗且工作年限為3 年和6 年的放射科診斷醫(yī)師采用Syngo.via 工作站軟件獨立計算各組數(shù)據(jù)，同時記錄血管狹窄程度（輕微狹窄：1%～24%；輕度狹窄：25%～50%；中度狹窄：51%～69%；重度狹窄：70%～99%；閉塞：100%）及斑塊特征（鈣化斑塊、非鈣化斑塊及混合斑塊）。

圖1 受試者男，57 歲。A 圖為門控CT 平掃橫斷面影像，顯示左冠狀動脈前降支近端可見冠狀動脈鈣化；B 圖為門控CT 平掃橫斷面影像，鈣化評分軟件自動識別CT 值≥130 HU 的區(qū)域，測得標準CACS=78.7，標準VS=72.1。C 圖為CCTA 增強橫斷面影像，選取左冠狀動脈主干近端的ROI，鈣閾值為564 HU。D 圖為CCTA 增強橫斷面影像，使用CCTA 特定鈣閾值，軟件半自動識別CT 值≥564 HU 的區(qū)域，其CCTA-CS=34.6，CCTA-VS=29.1。

1.5 CT 輻射劑量評估 記錄2 種掃描技術(shù)（CCTA、常規(guī)冠狀動脈CT 檢查）的CT 劑量指數(shù)（CT dose index，CTDIvo）l和劑量長度乘積（dose length product，DLP），計算有效輻射劑量（effective dose，ED），即ED=DLP×k，k 為0.014 mSv（/mGy·cm）[5]。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗，3 組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，采用Bonferroni 校正法進行事后多重比較。計數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗。對CACS 和CCTA-CS 均不為0的數(shù)據(jù)進行分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評估2 名觀察者間及觀察者內(nèi)測量CCTA-CS 和CCTA-VS 的一致性（ICC＜0.4 為一致性差，0.4≤ICC≤0.75 為一致性一般，ICC＞0.75 為一致性較好）。采用線性相關(guān)分析與Bland-Altman 檢驗分析 CCTA-CS、CCTA-VS 與CACS、VS 的相關(guān)性及一致性，線性相關(guān)中r2越接近1，其方程擬合程度越好。采用二元Logistic 回歸分析 CACS 與 CCTA-CS 臨床影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組受試者基本資料及鈣化積分比較 B 組年齡高于A 組，B 組多有高脂血癥病史，其 CACS、VS、CCTA-CS、CCTA-VS 均高于 A 組（均P＜0.05）。2 組間其余各項指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 2 組受試者基本資料及鈣化積分比較

2.2 2 組的 CCTA-CS 與 CACS 的對照 A 組 581例受試者中，569 例 CCTA-CS 和 CACS 均為 0，其中68 例（約12%）共82 支血管存在斑塊（包括11支小鈣化斑塊、8 支混合斑塊、63 支非鈣化斑塊），呈不同程度狹窄[微狹窄33 支，輕度狹窄43 支，中度狹窄4 支（均為非鈣化斑塊），重度狹窄2 支（均為非鈣化斑塊）]；12 例受試者 CCTA-CS 不為 0，CCTA-CS 為 0.8～7.5 分，中位評分 1.23（1.03，5.58）分。B 組 494 例受試者中，有 437 例 CACS 和 CCTA-CS均不為 0；57 例 CCTA-CS 為 0，而其CACS 為 0.1～23.3，中位評分 1.05（0.5，2.23）分。

2.3 2 名觀察者測量 CCTA-CS、CCTA-VS 的一致性 采用隨機數(shù)表法從CCTA-CS 和CACS 均不為0 的437 例受試者中抽取100 例，對積分數(shù)據(jù)進行2 名觀察者間及觀察者內(nèi)測量一致性分析，結(jié)果顯示觀察者間及觀察者內(nèi)測得的CCTA-CS 和CCTAVS 一致性均較好，ICC分別為 0.96、0.97 和 0.97、0.97。

2.4 CCTA 鈣化積分與標準鈣化積分的相關(guān)性和一致性分析 437 例病人中，CCTA-CS 與 CACS 的中位評分分別為 25.20（6.90，86.15）、62.10（14.90，180.90） 分，CCTA-VS 與 VS 的中位評分分別為18.40（4.75，61.60）、56.40（16.65，169.10）分。線性相關(guān)分析結(jié)果顯示CACS 和CCTA-CS、VS 和CCTAVS 之間呈較好的正相關(guān)（r2=0.98、0.96，均P＜0.001），詳見圖 2。

圖2 CCTA-CS 及CCTA-VS 與相應(yīng)標準評分的線性相關(guān)分析圖

對CCTA-CS及CCTA-VS進行方程校正（Y標準CACS=2.13·XCCTA-CS+5.48、Y標準VS=2.40·XCCTA-VS+13.12）并做Bland-Altman 檢驗。CCTA-CS 與 CACS 測量差值的95%一致性界限為-40.32～44.14 分，差值均數(shù)為（1.91±21.54）分，CCTA-CS 測量結(jié)果大部分分布在95%一致性界限范圍內(nèi)，超上、下限范圍概率為3.9%。CCTA-VS 與VS 測量差值的95%一致性界限為-44.35～48.02 分，差值均數(shù)為（1.84±23.57）分，CCTAVS 測量結(jié)果大部分分布在95%一致性界限范圍內(nèi)，超上、下限范圍概率為5.9%。CCTA-CS 與CACS、CCTA-VS 與VS 間的一致性較高。詳見圖 3。

圖3 CCTA-CS 與 CACS、CCTA-VS 與 VS 的 Bland-Altman 差值分析圖

2.5 不同危險分層受試者的CCTA 積分分析 將437 例受試者根據(jù)CACS 進行心血管病危險度分層，其中低危267 例、中危128 例、高危42 例。不同危險分層受試者的CCTA-CS、CCTA-VS 差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與根據(jù)CACS 分層的結(jié)果相符，見表2。

表2 低、中、高危分層受試者的CCTA-CS、CCTA-VS 比較

2.6 影響CS 的冠心病危險因素的Logistic 回歸分析 以是否有鈣化為因變量，以有無高血壓、糖尿病、血脂異常等可能影響冠狀動脈病變的因素作為自變量，做二元逐步Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、腦血管病、吸煙史、高脂血癥均為CACS、CCTA-CS 的危險因素（均P＜0.05），而外周血管病及家族史不是CS 的危險因素（均P＞0.05）。見表3。

表3 影響鈣化積分的冠心病危險因素的Logistic 回歸分析

2.7 CCTA 與常規(guī)冠狀動脈CT 檢查的ED 比較 CCTA 與常規(guī)冠狀動脈CT 檢查的ED 相比，F(xiàn)lash掃描可減少 21.2%[分別為（1.49±0.45）mSv、（1.89±0.53）mSv]，Sequence 掃 描 可 減 少 18.6%[分 別 為（2.75±1.06）mSv、（3.38±1.19）mSv]。

3 討論

3.1 CCTA 一站式定量CS 的可行性 在臨床工作中，常規(guī)冠狀動脈CT 檢查常在CCTA 之前進行一次心電門控CT 平掃，主要作用是通過測量CACS 來評估病人CHD 危險分層。隨著掃描設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，CCTA 影像質(zhì)量逐漸提高，線束硬化偽影明顯減少，使得利用CCTA 直接量化鈣化成為可能。Otton等[6]納入210 例病例首次嘗試CCTA 定量鈣化，鈣閾值設(shè)置為320 HU，結(jié)果顯示CCTA-CS 評分與CACS的相關(guān)性為0.99。Mylonas 等[5]對 139 例行 CCTA 檢查的病人使用高于對比劑濃度2 倍標準差（SD）作為CCTA 鈣閾值，結(jié)果顯示CCTA-CS 與CACS 間一致性較好（κ=0.93）。Ahmed 等[7]使用基于自動模型的圖像處理算法，生成了冠狀動脈管腔中心的CT值參考線，將CT 值高于此參考線的區(qū)域全自動識別為鈣化并計算積分，結(jié)果顯示自動計算出的CCTA-CS 與 CACS 的相關(guān)性較好（r=0.949）。上述研究結(jié)果均表明在CCTA 中定量鈣化是可行的。起初Agatston 等[3]的研究使用130 HU 作為識別鈣化的閾值，其閾值也是依據(jù)高于心肌2 倍SD 而得出的。而本研究依據(jù)Mylonas 等[5]的方法，選擇高于左冠狀動脈近端對比劑平均CT 值的2 倍SD 作為鈣閾值，這樣可以將約97.5%的對比劑影像排除，盡可能精準地識別鈣化斑塊。這種使用“個體化鈣閾值”的方法可以顯著減小不同管電壓、管電流及掃描設(shè)備對鈣化CT 值的影響。本研究樣本量較以往研究明顯增多，且新引入了與體積積分間的比較，測得的CCTA-CS、CCTA-VS 與標準積分間亦存在相關(guān)性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)CCTA-CS 與CCTA-VS 的觀察者間與觀察者內(nèi)一致性較好，進一步表明本研究方法是可靠的。

3.2 CCTA 一站式定量鈣化積分的準確性 CACS分數(shù)較高時，鈣化通常具有相同的特點（即彌漫性鈣化、多支血管受累），而這類病人的危險分層并不會改變臨床治療決策[8-10]，且臨床中更關(guān)注這類高風險人群血管狹窄程度而非斑塊負荷，因此在本研究中排除了CACS＞1 000 的病例。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCTA-CS、CCTA-VS 與 CACS、VS 有較好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)可達到0.96 以上，且經(jīng)方程校正后的CCTA 鈣化積分與標準積分間一致性界值范圍為-40.32～44.14 分、-44.35～48.02 分，且絕對差異隨著CACS 的增加而增加。而Mylonas 等[5]的結(jié)果顯示界值范圍在-147.9～216.1 分，這可能是由于本研究未納入CACS＞1 000 的病例，故平均差值較小。然而，由于本研究中設(shè)定的鈣閾值較高，導(dǎo)致CCTA-CS、CCTA-VS 數(shù)值會普遍低于標準積分，這與其他研究[5-7]的結(jié)果基本一致。另外，由于鈣化和對比劑的CT 值會存在高度重疊，使得無法區(qū)分對比劑及微小鈣化，因而出現(xiàn)少部分漏診，即出現(xiàn)57 例CACS 不為 0 而 CCTA-CS 為 0 的病例。在 Ahmed 等[7]的研究中也出現(xiàn)類似的問題，驗證組中約33%的病人被錯誤分組，其中10%轉(zhuǎn)至較高風險組，23%轉(zhuǎn)至較低風險組。然而，本研究沒有遺漏較大的鈣化斑塊，因為在57 例受試者中，CACS 的中位數(shù)僅為1.05 分。

在本研究中，有 12 例 CACS 為 0 而 CCTA-CS 不為0，即在CCTA 中發(fā)現(xiàn)了少量微鈣化。微鈣化發(fā)生在動脈粥樣硬化的早期階段，它可能導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定并引發(fā)心血管事件[11]。本研究出現(xiàn)此類現(xiàn)象的原因主要是門控CT 平掃層厚較厚，通常為3 mm，可能會導(dǎo)致鈣化與其他病變部分體積平均化，鈣化CT 值降低而未能計入評分，而CCTA 層厚更薄，通常為0.75 mm，故可以更敏感地發(fā)現(xiàn)這類微鈣化。另外，在CACS 與 CCTA-CS 均為0 的569 例受試者中觀察到了非鈣化斑塊引起管腔不同程度狹窄的病例，非鈣化斑塊被認為是早期冠狀動脈粥樣硬化的表現(xiàn)[12]，且與急性冠狀動脈綜合征密切相關(guān)。有研究[13]報道39%的急性冠狀動脈綜合征病人的CACS為0；而且在64 層螺旋CT 冠狀動脈血管成像的多中心實驗（CORE-64）[14]中也發(fā)現(xiàn)在狹窄程度＞50%的病人中有20%病人的標準CACS 為0。綜上，利用CCTA 直接定量鈣化可以及時觀測到這類CS 陰性的病人可能存在的危險斑塊，并提醒臨床關(guān)注。

3.3 CCTA 一站式定量CS 的意義 CACS 的優(yōu)勢是對心血管風險的預(yù)測有一定的價值，根據(jù)所處風險級別對病人進行臨床決策管理。本研究中不同風險分層受試者的CCTA-CS 與CCTA-VS 均有明顯差異，與CACS 分層結(jié)果一致，表明CCTA-CS、CCTA-VS 可以有效判斷病人所處的風險類別。多項研究[15-18]表明高血壓、糖尿病、腦血管病、高脂血癥、吸煙史等是CACS 的獨立影響因素。本研究結(jié)果顯示，上述臨床因素亦是CACS、CCTA-CS 的獨立影響因素，也從一個方面說明CCTA-CS 有潛力代替CACS 應(yīng)用于臨床實踐。

目前許多技術(shù)成功降低了CCTA 的輻射劑量，例如大螺距掃描、迭代重建、降低管電壓等，而門控CT 平掃通常仍采用120 kV 的固定掃描方案，使得其在檢查中所占的輻射劑量比重較前顯著增加。如何在保持CACS 預(yù)測價值穩(wěn)定的情況下降低檢查的整體輻射劑量，是實際臨床工作中面臨的主要技術(shù)問題。本研究中提出的一站式CCTA 測量鈣化積分的方法恰好可以直接避免了門控CT 平掃掃描，精簡了掃描流程；本研究還發(fā)現(xiàn)臨床最常見的2 種CCTA 掃描方式測量鈣化積分均可減少ED，其中Flash 掃描可減少ED 21.2%，Sequence 掃描可減少ED18.6%。

本研究尚存在一些局限性。首先，本研究是一項回顧性單中心研究，從CCTA 中獲得精準的鈣化評分可能需要特定的校正因子，該方法還必須進行大型的多中心研究來驗證其結(jié)果的普適性；其次，本研究未探討CACS 與管腔狹窄、血流動力學改變之間的關(guān)系。

CCTA 一站式直接定量鈣化斑塊具有較高的重現(xiàn)性，其與標準積分也有較高的相關(guān)性，該方法有效降低了ED，并可同時預(yù)測不良心血管風險和評估血管狹窄程度。