長(zhǎng)春西汀結(jié)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)、神經(jīng)功能及免疫功能的影響

朱俊清,俞鏡清

義烏市第三人民醫(yī)院普內(nèi)科(浙江義烏 322000)

缺血性腦卒中是臨床上一種常見的疾病，具有較高的致殘率及病死率 。近年來其發(fā)病率日趨增長(zhǎng)，對(duì)患者產(chǎn)生的危害較大。其發(fā)病原因主要為腦部供血?jiǎng)用}粥樣硬化或血栓導(dǎo)致的腦供血不足或缺氧性壞死，常出現(xiàn)不可逆性損傷[1-2]。發(fā)病時(shí)主要癥狀為失語、一側(cè)肢體癱瘓，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)昏迷。及時(shí)診治可有效降低病死率，改善患者的生活質(zhì)量[3]。臨床治療中主要以溶栓、改善血液循環(huán)與保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、對(duì)抗血小板聚集、修復(fù)神經(jīng)為主。當(dāng)腦細(xì)胞發(fā)生缺氧時(shí)，血液內(nèi)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)表達(dá)升高，而高Hcy血癥與腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生存在密切關(guān)系[4-5]。本研究旨在探究長(zhǎng)春西汀聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者的治療效果以及對(duì)NSE與Hcy的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年11月在我院接受治療的急性腦梗死患者150例，急性心源性腦梗死患者75例，急性非心源性腦梗死患者75例。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不全者；(2)心、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷患者；(3)癇性發(fā)作后出現(xiàn)神經(jīng)功能損害癥狀；(4)合并惡性腫瘤者；(5)患有血液疾病者；(6)顱腦外傷及感染者；(7)對(duì)研究中所用藥物過敏或不耐受者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為長(zhǎng)春西汀組、聯(lián)合治療組各75例。長(zhǎng)春西汀組男44例，女31例，年齡48～72歲，平均(60±9.6)歲；聯(lián)合治療組男42例，女33例，年齡50～76歲，平均(63±10.4)歲。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究?jī)?nèi)容均已告知患者及家屬知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)非心源性腦梗死患者均給予控制血壓、抗血小板聚集及常規(guī)腦保護(hù)等常規(guī)治療，心源性腦梗死患者給予0.5 g胞磷膽堿鈉注射溶于250 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d。長(zhǎng)春西汀組使用長(zhǎng)春西汀注射液(河北智同生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040837)進(jìn)行治療，按照20 mg∶500 mL配比0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，1次/d，1周為1個(gè)療程。聯(lián)合治療組在長(zhǎng)春西汀組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052065)進(jìn)行治療，尤瑞克林注射液用量0.15 PNA，靜脈滴注，1次/d。7 d為1個(gè)療程。

1.2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，加入肝素抗凝。2 h內(nèi)使用FASCO-93型全自動(dòng)血流變分析儀檢測(cè)。分別對(duì)血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 指標(biāo)檢測(cè) 抽取患者空腹靜脈血9 mL分別放入3支試管中。使用3 000 r/min離心機(jī)進(jìn)行離心處理10 min。靜置分離血漿、血清。置于-30℃環(huán)境中冷藏待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-8進(jìn)行檢測(cè)，將抗原稀釋加入反應(yīng)孔中，加蓋處理后置于4℃下1 d。清洗3次，拋干。加入稀釋后的待測(cè)標(biāo)本置于40℃ 1 h后移除液體，沖洗3次拋干，加入低物液震混。遮光0.5 h，終止反應(yīng)。使用酶標(biāo)儀檢測(cè)。使用ELISA檢測(cè)試劑盒對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.4 T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 采用流式細(xì)胞儀對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測(cè)，在靜脈血中加入單克隆抗體及混合均勻的抗凝血震混，避光處理30 min后加入溶血蘇。

1.2.5 血清指標(biāo)檢測(cè)NSE、同型半胱氨酸(Hcy)、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP) 清晨采取患者空腹靜脈血3 mL，使用3 000 r/min離心機(jī)進(jìn)行離心處理5 min，分離上層血清，-80℃環(huán)境中保存待檢。使用兩位點(diǎn)免疫發(fā)光法檢測(cè)血清中NSE水平；循環(huán)酶法對(duì)血清中Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)；采用ELISA試劑盒對(duì)血清中H-FABP水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.6 NIHSS、BI評(píng)分比較 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)[7]對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)、神經(jīng)功能損傷情況進(jìn)行評(píng)分。NIHSS評(píng)分總分0～42分，評(píng)分越高說明患者神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。對(duì)患者日常生活能力指數(shù)(BI)[8]進(jìn)行評(píng)分，BI評(píng)分總分0～100分，評(píng)分越高表明患者日常生活能力越好。

1.2.7 療效評(píng)價(jià) 按照顯效、有效、無效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者臨床治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：臨床癥狀消失，神經(jīng)功能損傷減少≥90%；有效：臨床癥狀基本消失，神經(jīng)功能損傷減少45%～60%；無效：神經(jīng)功能損傷降低未超過18%，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷增加?？傆行?顯效+有效[9]。

1.2.8 不良反應(yīng)觀察 兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、藥疹、血壓降低休克等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血流變學(xué)指標(biāo)變化對(duì)比 治療前兩組患者血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積水平明顯下降，聯(lián)合治療組水平明顯低于長(zhǎng)春西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血流變學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.2 炎癥因子及VEGF水平比較 治療前兩組患者IL-8、MMP-9、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后IL-8、MMP-9水平明顯降低，VEGF水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后聯(lián)合治療組IL-8、MMP-9水平低于長(zhǎng)春西汀組；VEGF水平高于長(zhǎng)春西汀組(P<0.05)。見表2。

表2 IL-8、MMP-9、VEGF水平比較

2.3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比 治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者CD3+、CD4+水平上升，CD8+水平下降(P<0.05)；且聯(lián)合治療組CD3+、CD4+水平高于長(zhǎng)春西汀組，CD8+水平低于長(zhǎng)春西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較

2.4 兩組患者NSE、Hcy、H-FABP水平比較 治療前兩組患者NSE、Hcy、H-FABP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者NSE、Hcy、H-FABP水平降低，且聯(lián)合治療組低于長(zhǎng)春西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者NSE、Hcy、H-FABP水平比較 分

2.5 兩組患者NIHSS、BI評(píng)分比較 治療前兩組患者NIHSS、BI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者NIHSS評(píng)分下降、BI評(píng)分上升，且聯(lián)合治療組NIHSS評(píng)分低于長(zhǎng)春西汀組，BI評(píng)分高于長(zhǎng)春西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者NIHSS、BI評(píng)分比較 分

2.6 治療效果比較 聯(lián)合治療組治療效果明顯優(yōu)于長(zhǎng)春西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.127，P=0.042)。見表6。

表6 治療效果比較 例

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率略高于長(zhǎng)春西汀組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.315，P=0.574)。見表7。

表7 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 例

3 討論

急性腦梗死是臨床常見、多發(fā)疾病，屬于神經(jīng)科疾病，其致殘率、病死率極高。血栓、動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)的腦動(dòng)脈血管狹窄為主要發(fā)病原因，臨床以不同程度的神經(jīng)受損為主要臨床表現(xiàn)[10-11]。若未及時(shí)接受有效治療，嚴(yán)重者供血區(qū)域受到不可逆性損傷，生活功能喪失等，導(dǎo)致其致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重威脅患者生命健康及生活質(zhì)量[12]。其發(fā)病群體以中老年為主，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，受社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人口老齡化加重等因素影響，近年來急性腦梗死發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，急性腦梗死患者生存率明顯提高[13-14]。目前，臨床治療急性腦梗死以溶栓、抗血小板聚集、修復(fù)神經(jīng)功能等為病理基礎(chǔ)。相關(guān)研究顯示，腦梗死主要是由于缺氧缺血導(dǎo)致的腦損傷，主要病理表現(xiàn)為神經(jīng)元的壞死，損傷后的神經(jīng)元釋放出大量的NSE，造成患者體內(nèi)NSE水平增高。腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與Hcy的高水平表達(dá)有關(guān)[15-16]。

長(zhǎng)春西汀是由夾竹桃科小蔓長(zhǎng)春花中獲取的活性物質(zhì)，可以有效促進(jìn)腦循環(huán)代謝，增加腦血流量，進(jìn)一步達(dá)到改善腦部血流動(dòng)力以及腦部微循環(huán)，降低血液黏稠度目的[17]。尤瑞克林為蛋白水解酶，具有轉(zhuǎn)化激肽原為血管舒張與激肽的作用改善血液灌注、促進(jìn)血管再生的作用[18]。本研究顯示，長(zhǎng)春西汀聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療能夠有效降低血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積，可以進(jìn)一步改善患者血液流變學(xué)，達(dá)到促進(jìn)新生血管產(chǎn)生的目的。

炎癥因子反應(yīng)與粥動(dòng)脈硬化具有密切聯(lián)系，而動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死的重要誘因。IL-8通過促使中性粒細(xì)胞聚集到腦缺血部位，促使中性細(xì)胞粒釋放，同時(shí)抑制其他細(xì)胞凋亡。從而達(dá)到引起白細(xì)胞在腦缺血組織里浸染及細(xì)胞黏附的產(chǎn)生[19]。MMP-9作為金屬基質(zhì)蛋白酶，參與中樞神經(jīng)的炎癥反應(yīng)及急慢性損傷眾多生理過程。血管通透性的增加以及血腦脊液屏障開放的主要原因是由MMP-9對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解造成，導(dǎo)致血管水腫、神經(jīng)功能的惡化[20]。VEGF在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、血管生長(zhǎng)具有重要意義，是腦梗死預(yù)后的重要指標(biāo)，在腦梗死缺血半暗帶血管生成、神經(jīng)元保護(hù)方面具有重要意義[21]。本研究結(jié)果顯示，使用長(zhǎng)春西汀聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療后IL-8、MMP-9水平明顯降低，VEGF水平升高。對(duì)缺血部位循環(huán)具有改善作用，減少自由基與炎癥介質(zhì)的釋放，改善梗死區(qū)供血，對(duì)腦起到保護(hù)作用。

T淋巴細(xì)胞在機(jī)體血液中免疫系統(tǒng)的重要組成，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)。CD3+是全部T淋巴細(xì)胞表面的共同標(biāo)志，CD4+與CD8+對(duì)外周血的免疫反應(yīng)起到調(diào)控作用。兩者之間相互作用。對(duì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控以及維持細(xì)胞免疫穩(wěn)定具有重要意義[22]。當(dāng)T淋巴細(xì)胞水平升高，造成免疫系統(tǒng)紊亂，從而引起疾病的發(fā)生。相關(guān)研究表示，當(dāng)急性腦梗死發(fā)生時(shí)，腦組織的損傷直接造成免疫系統(tǒng)的紊亂。CD3+、CD4+、CD8+的異常表達(dá)反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)異常。及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可以預(yù)防腦梗死的發(fā)生[23]。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)春西汀聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療CD3+、CD4+水平上升，CD8+水平下降。提高患者免疫能力，維持免疫穩(wěn)定。

NSE作為特異性腦損傷標(biāo)志物，具有較強(qiáng)穩(wěn)定性易檢測(cè)。主要來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及大腦神經(jīng)元的分泌。當(dāng)腦組織受到損傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)代謝變化，隨著NSE的釋放，血腦屏障被破壞血管通透性增加，使得NSE隨腦補(bǔ)循環(huán)到達(dá)周圍循環(huán)，血清內(nèi)NSE水平增加[24-25]。高濃度Hcy是動(dòng)靜脈形成的原因，對(duì)心腦血管疾病具有重要影響[20]。H-FABP可以在脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝活動(dòng)中起到重要作用[26-27]。本研究證明，長(zhǎng)春西汀聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者可以有效降低NSE、Hcy、H-FABP水平，能夠有效降低血管通透性，降低血栓的發(fā)生。

綜上所述，長(zhǎng)春西汀聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療，對(duì)NSE和Hcy具有明顯的調(diào)控作用。能夠有效促進(jìn)新血管生成，提高患者免疫力，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，降低血管通透性、抑制血栓擴(kuò)大，減輕腦組織損傷。