右美托咪定滴鼻預(yù)防硬膜外分娩鎮(zhèn)痛爆發(fā)痛的效果觀察

計天珍，李銳，朱海娟，劉紅霞，張野△

硬膜外鎮(zhèn)痛是目前最常用的自主分娩鎮(zhèn)痛方法，但隨著產(chǎn)程進展，宮縮增強，胎頭下降，待產(chǎn)時間增長，部分產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛效果不理想，出現(xiàn)爆發(fā)痛，其發(fā)生率可達55.5%［1］。如不對其進行預(yù)防和處理，產(chǎn)婦可產(chǎn)生緊張、焦慮情緒，導(dǎo)致交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，影響子宮胎盤血流灌注，并且可能造成胎兒酸堿平衡紊亂或發(fā)生胎兒窘迫［2-4］。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抗焦慮等藥理學(xué)特性，近年來用于產(chǎn)科麻醉中的報道增多。臨床多采用靜脈或硬膜外途徑給藥，可輔助增強鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，并且對新生兒影響較?。?-6］。右美托咪定滴鼻起效緩慢平穩(wěn)、安全性高，應(yīng)用簡單方便，生物利用度82%，但用于產(chǎn)婦的報道較少［7-9］。鑒于此，本研究擬探討右美托咪定滴鼻減輕硬膜外分娩鎮(zhèn)痛爆發(fā)痛的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—9 月于安徽省婦幼保健院自主分娩，且要求行分娩鎮(zhèn)痛的足月初產(chǎn)婦。納入標準：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）Ⅰ或Ⅱ級，單胎、頭位，胎兒情況正常，宮頸口擴張至2～3 cm，無竇性心動過緩、無高血壓病史、無神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病等內(nèi)科合并癥，肝腎功能正常。排除標準：（1）頭盆不稱。（2）產(chǎn)道條件異常。（3）有椎管內(nèi)麻醉禁忌證。（4）妊娠期高血壓綜合征等產(chǎn)科合并癥。（5）產(chǎn)前服用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠藥物史。（6）精神類疾病史，認知功能障礙。（7）阿片類和局麻藥過敏史。（8）過敏性鼻炎及鼻部結(jié)構(gòu)異常。（9）右美托咪定禁忌證患者。（10）分娩鎮(zhèn)痛時間＜4 h。（11）硬膜外神經(jīng)阻滯不全或分娩鎮(zhèn)痛效果不滿意，按照爆發(fā)痛處理方案治療后，疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）≥4 分。本研究獲本院倫理委員會批準［2017 年（10）號］，產(chǎn)婦或其委托人均簽署知情同意書。

1.2 試驗分組 試驗設(shè)右美托咪定滴鼻組（觀察組）和對照組，觀察組在硬膜外鎮(zhèn)痛后給予0.8 μg/kg 右美托咪定滴鼻，對照組給予生理鹽水滴鼻。根據(jù)預(yù)試驗（對照組、觀察組各20例），對照組的爆發(fā)痛發(fā)生率為72%，觀察組的爆發(fā)痛發(fā)生率為40%，用GPower 3.1 軟件計算每組最小樣本量為37 例（采用雙側(cè)檢驗水準α=0.05，檢驗效能1-β=0.8），以防潛在的排除或退出病例，增加相應(yīng)病例數(shù)，共納入100例產(chǎn)婦，采用隨機數(shù)字表法進行分組，每組50例。產(chǎn)婦、分組執(zhí)行者、麻醉提供者、療效評估者均采用盲法隨機分配方案。

1.3 鎮(zhèn)痛方案 所有產(chǎn)婦均例行常規(guī)產(chǎn)前檢查，進入待產(chǎn)室后，使用心電監(jiān)護儀（型號：G60E，PHILIPS）循環(huán)監(jiān)測心率（HR）、血壓（BP）、脈氧飽和度（SPO2），使用胎兒監(jiān)護儀（SRF618B5，廣州三瑞醫(yī)療器械有限公司）持續(xù)監(jiān)測胎心率（FHR），開放外周靜脈通路，規(guī)律宮縮且宮頸口擴張至2～3 cm，經(jīng)產(chǎn)科醫(yī)師評估估計能經(jīng)陰道分娩者，行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛方法：產(chǎn)婦左側(cè)臥位，選L2～3為穿刺點，硬膜外穿刺成功后，向頭側(cè)置管4～5 cm，回抽無血液或腦脊液，妥善固定后經(jīng)硬膜外導(dǎo)管推注試驗量1%利多卡因（批準文號：國藥準字H50020038，西南藥業(yè)股份有限公司）5 mL，觀察5 min，無局麻藥中毒或全脊麻癥狀后，給予負荷量0.1% 羅哌卡因（進口藥品注冊證號H20140763，AstraZeneca AB，Sweden）+0.4 mg/L舒芬太尼（批準文號：國藥準字H20054171，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）10 mL，觀察15 min 后，乙醇涂擦法測試雙側(cè)感覺阻滯平面達T10，產(chǎn)婦VAS 評分＜4 分，則鎮(zhèn)痛滿意，若VAS 評分仍≥4 分則剔除此病例，排除神經(jīng)阻滯不全情況的發(fā)生。此時（硬膜外鎮(zhèn)痛后20 min）觀察組給予0.8 μg/kg右美托咪定（批準文號：國藥準字H20090248，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）滴鼻。藥液用1 mL注射器從右美托咪定注射液中抽取，用0.9%氯化鈉稀釋至1 mL，每側(cè)0.5 mL，分別分次滴入雙側(cè)鼻孔，輕捏兩側(cè)鼻翼，1 min內(nèi)滴完。對照組給予等容量生理鹽水滴鼻，滴入方法同觀察組。然后連接鎮(zhèn)痛泵（型號：ZZB-100，江蘇愛朋醫(yī)療科技股份有限公司），泵內(nèi)藥液：0.08%羅哌卡因復(fù)合0.4 mg/L 舒芬太尼100 mL。給予負荷量10 mL 后隔1 h 啟動鎮(zhèn)痛泵，設(shè)置硬膜外程控間歇式輸注（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）+患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）方案：脈沖劑量為8 mL/次，脈沖頻率1 h/次，PCEA 6 mL/次，鎖定時間15 min，極限劑量25 mL/h。第三產(chǎn)程結(jié)束后停止給藥，產(chǎn)婦送回病房前拔除硬膜外導(dǎo)管。胎兒娩出后用兩把血管鉗鉗夾住近胎兒端的一段臍帶，用已肝素化的2 mL 注射器抽取1 mL 臍動脈血行血氣分析（血氣分析儀型號：ABL9，Radiometer Medical ApS），包括pH、動脈血氧分壓［p（O2）］、動脈血二氧化碳分壓［p（CO2）］、HCO3ˉ、乳酸（Lac）。

1.4 爆發(fā)痛處理方案 囑產(chǎn)婦，隨著產(chǎn)程進展、子宮下段擴張、宮縮加強，出現(xiàn)爆發(fā)痛時（VAS 評分＞4 分），可自控按壓給藥（PCEA）1次，觀察15 min后評估。若VAS評分仍≥4分，硬膜外推注1.5% 氯普魯卡因（批準文號：國藥準字H20020079，晉城海斯制藥有限公司）6 mL，繼續(xù)觀察10 min后評估。若VAS 評分仍≥4 分，硬膜外再次推注1.5%氯普魯卡因6 mL，觀察10 min 后評估。若效果仍不滿意，則重置硬膜外導(dǎo)管，同時此病例剔除本研究。

1.5 觀察指標 記錄爆發(fā)痛發(fā)生率、硬膜外鎮(zhèn)痛至首次爆發(fā)痛發(fā)生時間、PCEA 次數(shù)、鎮(zhèn)痛藥總量、產(chǎn)婦滿意度和產(chǎn)程時間。記錄硬膜外鎮(zhèn)痛前（T0）、鎮(zhèn)痛后 1 h（T1）、2 h（T2）、3 h（T3）、4 h（T4）、宮口開全時（T5）、胎兒娩出時（T6）產(chǎn)婦的VAS評分、Ramsay 鎮(zhèn)靜評分、FHR。記錄新生兒1 min 和 5 min 時Apgar 評分、臍動脈血氣情況以及產(chǎn)婦低血壓、竇性心動過緩、滴鼻劑局部刺激、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、尿潴留、運動神經(jīng)阻滯等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

新生兒Apgar 評分標準：以皮膚顏色、心率、彈足底或插管反應(yīng)、肌張力、呼吸5項體征為依據(jù)，每項為0～2分；8～10分為正常新生兒，4～7 分為輕度窒息，0～3 分為重度窒息；1 min評分是窒息診斷和分度的依據(jù)，5 min 及以后評分則反映復(fù)蘇效果與預(yù)后。Ramsay 鎮(zhèn)靜評分標準：1 分，焦慮、煩躁；2分，安靜合作；3分，嗜睡、能聽從指令；4分，淺睡眠狀態(tài)，對輕叩眉間反應(yīng)敏捷；5分，入睡，對輕叩眉間反應(yīng)遲鈍；6分，深睡狀態(tài)，呼喚不醒；1 分為鎮(zhèn)靜不足，2～4 分為適當鎮(zhèn)靜，5～6 分為鎮(zhèn)靜過度。VAS評分：分值0～10分，0分無痛，分值越高疼痛越明顯，10分為不能忍受的劇痛。患者滿意度采用數(shù)字評分量表：0～3 分，未達到期望，不滿意；4～6 分，基本達到鎮(zhèn)痛需求，一般滿意；7～10分，鎮(zhèn)痛效果滿意。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量資料的方差分析。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25,P75）表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 本組100 例產(chǎn)婦中1 例硬膜外神經(jīng)阻滯不全而重新置管，1 例中途要求退出試驗，7例中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)術(shù)，最終納入91例。年齡20～36歲，平均（25.7±3.2）歲；體質(zhì)量55～90 kg，平均（70.2±7.8）kg；身高155～175 cm，平均（162.7±4.4）cm；體溫（T）＜37.5 ℃，平均（36.9±0.3）℃。2組產(chǎn)婦年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕齡、宮頸擴張、ASA 分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 產(chǎn)婦爆發(fā)痛及產(chǎn)程相關(guān)指標比較 與對照組相比，觀察組爆發(fā)痛發(fā)生率顯著降低，首次爆發(fā)痛發(fā)生時間顯著推遲，PCEA 次數(shù)及鎮(zhèn)痛藥總量顯著減少，產(chǎn)婦滿意度顯著增高（P＜0.05）；2組產(chǎn)程時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 鎮(zhèn)痛評分比較 2組產(chǎn)婦T0時VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），鎮(zhèn)痛后各時點（T1～6）VAS 評分均較T0時顯著降低（P＜0.05），觀察組T1～3時VAS評分低于對照組（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of VAS scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表3 2組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛前后不同時點VAS評分的比較（分，±s）

Tab.3 Comparison of VAS scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表3 2組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛前后不同時點VAS評分的比較（分，±s）

＊P＜0.05；F組間=38.092＊，F(xiàn)時間=808.500＊，F(xiàn)交互=5.020＊；a與T0比較，P＜0.05

組別nT0T1T2對照組458.04±0.882.42±0.69a2.58±0.78a觀察組468.02±1.001.72±0.69a1.85±0.51a t 0.1154.876＊5.242＊組別T3T4T5T6對照組3.00±0.56a3.04±0.64a3.11±0.68a3.33±0.52a觀察組2.41±0.72a2.89±0.64a3.00±0.67a3.30±0.47a t 4.344＊1.1430.7860.289

2.4 鎮(zhèn)靜評分比較 2 組產(chǎn)婦T0時Ramsay 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），鎮(zhèn)痛后各時點（T1～6）Ramsay 評分均較T0時顯著增高（P＜0.05），觀察組T1～3時Ramsay評分高于對照組（P＜0.05），見表4。

2.5 胎兒與新生兒相關(guān)指標比較 2組鎮(zhèn)痛前后不同時點FHR 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。2組新生兒Apgar評分、臍動脈血氣分析值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

2.6 不良反應(yīng)比較 2 組產(chǎn)婦低血壓、竇性心動過緩、皮膚瘙癢、惡心、滴鼻劑局部刺激等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表7。

Tab.4 Comparison of Ramsay scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表4 2組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛前后不同時點Ramsay評分的比較 （分，±s）

Tab.4 Comparison of Ramsay scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表4 2組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛前后不同時點Ramsay評分的比較 （分，±s）

＊P＜0.05；F組間=67.016＊，F(xiàn)時間=70.049＊，F(xiàn)交互=15.628＊；a與T0比較，P＜0.05

組別nT0T1T2T3T4T5T6對照組451.40±0.502.13+0.34a2.11±0.53a2.02±0.54a1.96±0.52a1.89±0.38a1.87±0.34a觀察組461.37±0.492.93±0.49a2.98±0.58a2.50±0.59a2.02±0.49a1.93±0.39a1.89±0.31a t 0.2959.030＊7.465＊4.046＊0.5670.4950.293

Tab.5 Comparison of FHR at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表5 2組鎮(zhèn)痛前后不同時點FHR的比較 （次/min，±s）

Tab.5 Comparison of FHR at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表5 2組鎮(zhèn)痛前后不同時點FHR的比較 （次/min，±s）

均P＞0.05；F組間=1.204，F(xiàn)時間=1.291，F(xiàn)交互=0.628

組別nT0T1T2T3T4T5T6對照組45135.3±6.4133.6±6.4133.4±8.7133.9±10.1132.8±8.7135.4±10.6136.3±10.8觀察組46134.6±7.7132.8±6.9133.9±8.9132.3±8.6132.1±10.1133.7±7.9132.8±8.5 t 0.4710.5730.2710.8140.3540.8691.720

Tab.6 Comparison of Apgar scores and blood gas analysis value of umbilical artery between the two groups表6 2組新生兒Apgar評分、臍動脈血氣分析值的比較

Tab.7 Comparison of the incidence of maternal adverse reactions between the two groups表7 2組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 ［例（%）］

3 討論

分娩疼痛是女性一生中經(jīng)歷的最痛苦的體驗與感覺，極度疼痛與分娩過程中的能量消耗會導(dǎo)致產(chǎn)婦極度疲勞、恐懼和焦慮，并可能對產(chǎn)婦產(chǎn)后心理與精神狀態(tài)產(chǎn)生負面影響［2］。因此，有效的分娩鎮(zhèn)痛尤為重要。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的陰道分娩鎮(zhèn)痛方法之一，可有效緩解分娩疼痛，并且在分娩過程中發(fā)生異常情況需要實施緊急剖宮產(chǎn)時，可直接用于剖宮產(chǎn)麻醉。低濃度羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼是普遍應(yīng)用的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛藥物，且低濃度羅哌卡因具有運動與感覺神經(jīng)阻滯分離作用，對母嬰影響小，但是產(chǎn)程中仍會出現(xiàn)不同程度的爆發(fā)痛，需對其進行預(yù)防和處理［10］。右美托咪定具有一定的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，主要作用于藍斑核內(nèi)的α2腎上腺素能受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用，可提供類似自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)；亦可作用于脊髓及外周α2腎上腺素能受體而產(chǎn)生一定鎮(zhèn)痛作用，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，減輕應(yīng)激反應(yīng)。有研究表明，右美托咪定可輔助增強分娩鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，且對新生兒無明顯不良影響［5-6］。右美托咪定靜脈用藥后血藥濃度迅速達到峰值，可能引起心動過緩和一過性高血壓等不良反應(yīng)。另外，硬膜外用藥需謹慎。右美托咪定經(jīng)鼻給藥起效時間相對緩慢，且具有操作簡單、方便、無創(chuàng)、耐受性好的特點；右美托咪定pH 值為4.5～7.0，與鼻腔的pH 值接近，分子質(zhì)量為236.7 u，具有脂溶性，易于被富含毛細血管網(wǎng)的鼻黏膜吸收［11］。右美托咪定常用滴鼻劑量為1.0～2.0 μg/kg，而用于分娩鎮(zhèn)痛的滴鼻劑量有待探討。本研究從安全、有效的角度考慮，選擇0.8 μg/kg右美托咪定作為觀察劑量。

本研究結(jié)果顯示，與觀察組相比，對照組爆發(fā)痛發(fā)生率顯著下降，首次爆發(fā)痛發(fā)生時間顯著推遲，鎮(zhèn)痛藥用量及PCEA次數(shù)顯著減少，產(chǎn)婦滿意度增高，提示右美托咪定滴鼻用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，可以起到一定的輔助鎮(zhèn)痛作用，且其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。關(guān)正等［6］研究亦表明右美托咪定可增強硬膜外分娩鎮(zhèn)痛效能，減少局麻藥用量。李歡歡等［9］在子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)連續(xù)硬膜外麻醉前應(yīng)用右美托咪定滴鼻，可預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中牽拉痛，減少補救鎮(zhèn)痛次數(shù)。

另外，本研究結(jié)果顯示，2組鎮(zhèn)痛后各時點（T1～6）VAS 評分均明顯低于鎮(zhèn)痛前（T0），Ramsay 評分均明顯高于鎮(zhèn)痛前（T0）；觀察組T1～3時VAS評分明顯低于對照組，Ramsay評分明顯高于對照組，提示2種分娩鎮(zhèn)痛方法均可有效緩解疼痛，且右美托咪定滴鼻組鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果更優(yōu)。這與Zhang等［5］的研究結(jié)果一致。Yuen等［12］研究顯示，1 μg/kg右美托咪定滴鼻后45 min起效，90～150 min達藥效峰值。Iirola等［13］研究顯示，84 μg右美托咪定滴鼻后平均血藥濃度達峰值為 38（15～60）min，半衰期為 114（107～151）min。Li等［14］研究顯示，1 μg/kg右美托咪定滴鼻平均起效時間為60（30～75）min。各研究關(guān)于右美托咪定滴鼻的藥物起效時間與持續(xù)時間不完全一致，可能與鼻黏膜纖毛清除機制、鼻腔內(nèi)存在的酶、給藥裝置、滴鼻劑劑型、操作者等因素有關(guān)。本研究中在PIEB背景輸注劑量下，0.8 μg/kg 右美托咪定滴鼻起效時間在1 h內(nèi)，作用持續(xù)至3 h左右。

同時，本研究結(jié)果顯示，2 組產(chǎn)程時間、FHR、新生兒Apgar 評分、臍動脈血氣分析值及不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，提示右美托咪定滴鼻用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛對產(chǎn)婦及新生兒均無明顯不良影響。有研究報道，右美托咪定靜脈輸注用于硬膜外麻醉下剖宮產(chǎn)術(shù)的胎盤轉(zhuǎn)移率為0.68，且多保留在胎盤組織中，可能與其高度親脂性和胎盤豐富的血運有關(guān)，故較少進入胎兒循環(huán)［15-16］。亦有相關(guān)報道將右美托咪定用于剖宮產(chǎn)術(shù)或分娩鎮(zhèn)痛中，對新生兒轉(zhuǎn)歸無明顯不良影響［6，9，17］。而 Palmer 等［18］研究顯示，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛誘導(dǎo)期可出現(xiàn)一過性的胎心減速，考慮與使用阿片藥物有關(guān)。產(chǎn)程中胎心減速與多因素有關(guān)，如羊水過少、宮縮過強、產(chǎn)程進展過快、臍帶或胎頭受壓、使用阿片類藥物等。本研究應(yīng)用小劑量右美托咪定滴鼻，未對新生兒產(chǎn)生明顯不良影響。

綜上所述，右美托咪定滴鼻用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可降低爆發(fā)痛發(fā)生率，推遲首次爆發(fā)痛發(fā)生時間，減少局麻藥用量，對產(chǎn)婦和新生兒無明顯不良影響。