人工肝支持系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素治療重度急性藥物性肝損傷的療效

劉師偉 ，梁靜 ，唐飛，劉華 ，劉磊，劉芳 ，王鳳梅 1，△

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率近年呈不斷上升趨勢(shì)。其作為最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，輕者僅表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常，但重度急性DILI 會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，極易引發(fā)急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF），病死率較高，容易被誤診和漏診，這也是藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)中應(yīng)該引起重視的問題［1-2］。目前尚缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的DILI診斷指標(biāo)和特效治療手段。對(duì)于重度DILI 的治療，尤其是膽汁淤積型或者常規(guī)內(nèi)科綜合治療效果不佳的患者，可根據(jù)其具體情況給予人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）或糖皮質(zhì)激素治療［3-5］。目前尚缺乏ALSS 與糖皮質(zhì)激素治療重度急性DILI 的臨床療效及安全性的對(duì)比研究。本研究對(duì)重度急性DILI 患者的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估兩種療法的臨床療效和安全性，以期為重度急性DILI 的臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科2013 年 8 月—2019 年 12 月收治住院的 120 例重度急性 DILI患者為研究對(duì)象。住院期間患者分別采用人工肝支持治療或糖皮質(zhì)激素治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《藥物性肝損傷診治指南》中重度肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）堿性磷酸酶（ALP）升高，總膽紅素（TBIL）≥5倍正常上限（85.5 μmol/L），伴或不伴凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5［6］。（2）藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)分量表（RUCAM）評(píng)分均大于6分［6］。（3）ALSS 的適應(yīng)證和治療方式參照《肝衰竭診治指南》及《非生物型人工肝治療肝衰竭指南》［7-8］。（4）糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證參照《藥物性肝損傷診治指南》［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性肝病及合并酒精性、自身免疫性或其他非藥物性肝病。（2）惡性腫瘤、結(jié)核、感染、胃腸道潰瘍及出血傾向、骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓患者。根據(jù)治療方法將患者分為ALSS 組和激素組，2 組患者年齡、性別及藥物性肝損傷程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。藥物性肝損傷程度分級(jí)參照《藥物性肝損傷診治指南》［6］。

1.2 常規(guī)內(nèi)科基礎(chǔ)治療 2 組患者入院后均接受DILI 常規(guī)內(nèi)科基礎(chǔ)治療，治療方案包括停用導(dǎo)致肝損傷的藥物，給予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、雙環(huán)醇、熊去氧膽酸等藥物進(jìn)行保肝治療，針對(duì)并發(fā)癥積極對(duì)癥治療。

1.3 ALSS 治療 ALSS 組患者在上述常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上同時(shí)給予人工肝血漿置換或血漿灌流方式（旭化成血液凈化裝置OP08或IQ21型號(hào)）。每例患者根據(jù)病情需要進(jìn)行2～5次人工肝治療，每次間隔3～4 d，ALSS組60例患者共行人工肝治療452次，平均7.5次/人，平均治療4周。

1.4 糖皮質(zhì)激素治療 激素組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療。治療方案為靜脈滴注甲潑尼龍（商品名：米樂松，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；規(guī)格：40 mg/瓶，國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司）40～60 mg/d，5～7 d 后改為口服甲潑尼龍片（商品名：尤金；規(guī)格：4 mg/片，天津天藥藥業(yè)股份有限公司）40 mg/d，每5～7 d減量4 mg，治療4周。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療1、2、3周后各項(xiàng)指標(biāo)的變化：（1）肝功能指標(biāo)。ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽汁酸（TBA）、TBIL 及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）。（2）治療中不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.6 臨床療效判定 臨床療效參照《藥物性肝損傷診治指南》并結(jié)合患者臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷［6］。顯效：典型臨床癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)水平較治療前恢復(fù)超過1/2，DILI分級(jí)與治療前相比下降2級(jí)或以上；有效：典型臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)水平較治療前恢復(fù)超過1/3，DILI分級(jí)與治療前相比下降1級(jí)或以上；無效：典型臨床癥狀無明顯改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善或肝功能進(jìn)一步惡化。其中，因入院后治療效果不佳進(jìn)行肝移植、入院后經(jīng)積極治療但病情惡化而家屬要求自動(dòng)出院放棄治療者、死亡患者也歸入無效?？傆行?（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后肝功能比較 時(shí)間和治療方法對(duì)ALT、AST、TBA、TBIL 和 PTA 水平均有影響（P＜0.05），但不存在交互效應(yīng)（P＞0.05）。2組患者治療1、2、3 周后，ALT、AST、TBA、TBIL 均較治療前顯著降低，PTA顯著上升（P＜0.05）。ALSS組治療1、2、3周后 ALT、AST、TBA、TBIL 和 PTA 的改善程度較激素組更為顯著（P＜0.05），見表2。

2.2 臨床療效 ALSS 組總有效率顯著高于激素組（χ2=5.175，P＜0.05），見表3。

2.3 臨床安全性分析 ALSS 組發(fā)生血漿過敏反應(yīng)3例（5.0%）、手足口唇麻木6例（10.0%）、導(dǎo)管相關(guān)感染1例（1.7%）、血壓下降3例（5.0%），合計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率為21.7%；激素組胃腸道出血3 例（5.0%）、血糖升高4例（6.7%）、低鉀血癥2例（3.3%）、踝部浮腫5例（8.3%），合計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者臨床資料比較

Tab.2 Comparison of the biochemical indicators of liver function before and after treatment between the two groups of patients表2 2組患者治療前后肝功能生化指標(biāo)比較 （n=60，±s）

Tab.2 Comparison of the biochemical indicators of liver function before and after treatment between the two groups of patients表2 2組患者治療前后肝功能生化指標(biāo)比較 （n=60，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，P＜0.05；ALT：F組間=7.955＊＊，F(xiàn)時(shí)間=412.407＊＊，F(xiàn)交互=1.956；AST：F組間=14.896＊＊，F(xiàn)時(shí)間=190.225＊＊，F(xiàn)交互=2.063；TBA：F組間=13.875＊＊，F(xiàn)時(shí)間=30.761＊＊，F(xiàn)交互=0.614；TBIL：F組間=10.041＊＊，F(xiàn)時(shí)間=77.618＊＊，F(xiàn)交互=0.040；PTA：F組間=10.081＊＊，F(xiàn)時(shí)間=25.836＊＊，F(xiàn)交互=0.335

組別ALT（U/L）AST（U/L）治療前 治療1周 治療2周 治療3周 治療前 治療1周 治療2周 治療3周激素組509.80±238.82451.28±165.09a143.32±49.50a95.40±41.42a514.10±224.60368.87±166.35a172.83±85.15a89.32±32.99a ALSS組502.37±262.76391.73±157.60a127.27±32.86a78.60±46.67a518.88±277.73294.77±150.78a142.09±73.30a65.10±31.69a t 0.0264.085＊4.379＊4.349＊0.0116.536＊4.494＊16.818＊＊組別TBA（μmol/L）TBIL（μmol/L）治療前 治療1周 治療2周 治療3周 治療前 治療1周 治療2周 治療3周激素組207.05±98.77178.80±67.45a142.12±45.45a119.33±46.26a319.47±112.10261.31±67.25a189.42±76.82a170.06±68.88a ALSS組213.45±102.97151.88±75.73a125.13±43.69a101.75±29.38a309.98±103.71238.48±56.85a162.21±69.78a144.34±55.06a t 0.1214.226＊4.361＊6.177＊0.2324.032＊4.126＊5.104＊組別PTA（%）治療前 治療1周 治療2周 治療3周激素組63.03±36.0168.22±23.65a77.45±20.96a86.82±31.18a ALSS組62.59±28.1176.73±22.03a85.79±13.93a99.31±32.18a t 0.0064.165＊6.588＊4.666＊

Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two treatment methods表3 2種治療方法臨床療效比較 （n=60）

3 討論

隨著近年各類新藥的不斷上市以及中草藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑的出現(xiàn)，DILI及藥物性肝衰竭的發(fā)病率逐年增高。目前，在我國(guó)引起肝損傷的主要藥物為中草藥和膳食補(bǔ)充劑（26.81%），且多以膽汁淤積型為主［9］。但由于DILI 缺乏特異性診斷標(biāo)志物，病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，如果不及時(shí)治療，病情進(jìn)展迅速，并發(fā)癥多，病死率極高［10］。ALSS 是一種基本的血液凈化治療方法，包括血液透析濾過、血漿置換、膽紅素吸附、分子吸附循環(huán)系統(tǒng)等，通過體外機(jī)械、化學(xué)或生物裝置暫時(shí)取代肝臟功能來治療肝病。ALSS在重癥DILI患者治療中具有重要價(jià)值，可創(chuàng)造一系列內(nèi)環(huán)境條件，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、肝功能恢復(fù)，幫助患者度過危險(xiǎn)期，提高生存率［11］。糖皮質(zhì)激素治療重癥DILI 的主要機(jī)制為穩(wěn)定溶酶體膜，減輕門脈區(qū)和毛細(xì)膽管的非特異性炎癥，利于膽汁的排泌，改善全身毒性反應(yīng)，阻止抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生，減少肝細(xì)胞免疫損傷［12］。歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南中指出在藥物誘導(dǎo)膽汁淤積性肝病的治療中可考慮使用糖皮質(zhì)激素，尤其是有免疫高敏感性證據(jù)者，要密切關(guān)注其相關(guān)不良反應(yīng)［13］。但是，目前尚缺少2 種治療方案的療效和安全性對(duì)比研究。

本研究結(jié)果顯示，治療后2 組患者肝功能指標(biāo)如ALT、AST、TBA、TBIL均明顯降低，PTA明顯升高。治療1、2、3 周后ALSS 組ALT、AST、TBA、TBIL 等指標(biāo)改善程度較激素組更為顯著，提示常規(guī)內(nèi)科綜合治療聯(lián)合ALSS 可快速有效改善重癥DILI 患者的臨床癥狀，預(yù)后較好。這可能與ALSS 用于重癥DILI治療優(yōu)勢(shì)有關(guān)：（1）通過體外裝置，利用濾過和吸附等技術(shù)清除肝臟代謝所產(chǎn)生的有害物質(zhì)，緩解病情。（2）可補(bǔ)充相關(guān)活性物質(zhì)（如血漿蛋白）改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)，提高生存率。（3）ALSS 減輕了肝臟解毒的負(fù)擔(dān)，避免其他消化器官、組織的繼發(fā)性受損或多臟器衰竭的出現(xiàn)［14-16］。此外，本研究通過2 種療法的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，ALSS 組總有效率為95.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.7%；激素組的總有效率為81.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%。激素作為目前應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，治療重癥DILI 有一定療效，至于用藥時(shí)機(jī)、種類和劑量的選擇還需要繼續(xù)探究。ALSS 治療和激素治療的相關(guān)不良反應(yīng)均較輕微，大部分可在一定時(shí)間內(nèi)自行緩解，少數(shù)患者在對(duì)癥處理后可有效緩解，無后遺癥，2 種療法均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高。本研究顯示，在常規(guī)內(nèi)科方案基礎(chǔ)上實(shí)施ALSS治療重癥肝病效果顯著，可有效改善患者預(yù)后，縮短癥狀消失時(shí)間，加速肝功能改善，且無明顯不良反應(yīng)，與國(guó)內(nèi)魏麗艷［17］報(bào)道一致。

綜上，ALSS及激素治療均能有效改善重癥DILI患者的臨床癥狀及生化指標(biāo)，ALSS較糖皮質(zhì)激素可更快速有效改善肝功能，且并發(fā)癥處于可控范圍內(nèi)，安全性有保障。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。