紫杉醇脂質(zhì)體與表柔比星聯(lián)合應(yīng)用于晚期乳腺癌中的效果及對DBC1與SIRT1的影響

方亮

山東省新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東新泰271219

乳腺癌是危害女性健康與生命安全的嚴(yán)重疾病，且近年來隨著女性生活方式的變化與生活壓力的增加，該病的發(fā)病率也不斷攀升[1]。由于早期乳腺癌不具有典型性的癥狀表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入疾病的中晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會，具有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)[2]。目前，新輔助化療是治療晚期乳腺癌的主要方案，其目的是通過藥物殺滅腫瘤細(xì)胞或縮小腫瘤病灶，延長患者的生存時(shí)間[3]。然而，不同化療方案在晚期乳腺癌患者中取得的效果存在一定差異性[4]。為了進(jìn)一步完善晚期乳腺癌患者的治療方案，該研究對2019年5月—2020年5月該院收治的49例患者應(yīng)用了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合表柔比星治療，并與常規(guī)表柔比星聯(lián)合多西他賽方案的治療效果進(jìn)行對比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的98例晚期乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查證實(shí)；國際抗癌聯(lián)盟（UICC）原發(fā)腫瘤局部淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；至少1個(gè)清晰顯示且直徑＞2 cm的原發(fā)病灶；患者肝腎功能正常；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；該次研究已取得患者及其家屬的知情同意權(quán)；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性乳腺癌；其他臟器嚴(yán)重功能障礙；機(jī)體狀況差，無法耐受化療；糖尿病患者；凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；哺乳期與妊娠期女性。98例患者以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其中對照組與研究組各49例。對照組：均為女性，年齡32～65歲，平均（45.6±5.8）歲；腫瘤直徑為2.5～7.2 cm，平均（4.8±1.2）cm；TNM臨床分期為Ⅲ期26例，Ⅳ期23例；病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌36例，黏液性腺癌5例，浸潤性小葉癌5例，乳頭狀癌2例，單純癌1例。研究組：均為女性，年齡32～65歲，平均（45.3±5.6）歲；腫瘤直徑為2.5～7.3 cm，平均（4.7±1.3）cm；TNM臨床分期為Ⅲ期27例，Ⅳ期22例；病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌35例，黏液性腺癌6例，浸潤性小葉癌5例，乳頭狀癌2例，單純癌1例。兩組在年齡、腫瘤直徑、TNM分期、病理類型構(gòu)成對比中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

兩組患者在化療前15 min均靜脈注射地塞米松（國藥準(zhǔn)字H20033553）5 mg、昂丹司瓊（國藥準(zhǔn)字H20053855）12 mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)，口服苯海拉明（國藥準(zhǔn)字H14021492）50 mg預(yù)防過敏反應(yīng)。對照組采用表柔比星（國藥準(zhǔn)字H19990279）聯(lián)合多西他賽（國藥準(zhǔn)字H20093850）治療，方法：75 mg/m2多西他賽+250 mL的5%葡萄糖注射液，1～2 h內(nèi)完成靜脈滴注；緩慢靜脈滴注60 mg/m2表柔比星。1個(gè)治療周期為21 d，持續(xù)治療3個(gè)周期。研究組應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體（國藥準(zhǔn)字H20030357）聯(lián)合表柔比星治療，方法：175 mg/m2紫杉醇脂質(zhì)體+10 mL的5%葡萄糖溶液，放置在振蕩器振搖5 min，全部溶解后注入500 mL的5%葡萄糖溶液，3 h內(nèi)完成靜脈滴注，治療期間密切監(jiān)測的呼吸、心率、血壓等指標(biāo)；緩慢靜脈滴注60 mg/m2表柔比星。1個(gè)治療周期為21 d，持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1對比兩組患者的化療治療效果。完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解：病灶長徑之和縮小≥30%；穩(wěn)定：病灶長徑之和在部分緩解與進(jìn)展之間；進(jìn)展：病灶長徑之和增加≥20%或檢查出新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100.00%。②通過免疫組化法對兩組治療前后的臨床標(biāo)本進(jìn)行染色處理，通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)與乳腺癌缺失基因1(DBC1)抗體進(jìn)行孵育，孵育后加入DAB染色液染色，樹脂封片后對染色結(jié)果進(jìn)行觀察，根據(jù)試劑說明中的指標(biāo)比較陽性表達(dá)率，即細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)黃棕色顆粒。同時(shí)，根據(jù)陽性判定結(jié)果比較兩組治療前后病灶組織內(nèi)SIRT1與DBC1的陽性指數(shù)。陽性指數(shù)=熒光染色強(qiáng)度評分×陽性腫瘤細(xì)胞占比。熒光強(qiáng)度中陰性計(jì)0分，弱計(jì)1分，中等計(jì)2分，強(qiáng)烈計(jì)3分。陽性腫瘤細(xì)胞占比＜5%計(jì)0分，占5%～25%計(jì)1分，占26%～50%計(jì)2分，計(jì)51%～75%計(jì)3分，＞75%計(jì)3分。③對比兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療治療效果對比

研究組化療治療的總有效率91.84%高于對照組73.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組化療治療效果對比[n（%）]Table 1 Comparison of the effects of chemotherapy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后SIRT1與DBC1的陽性表達(dá)指數(shù)對比

治療前，兩組SIRT1與DBC1的陽性表達(dá)指數(shù)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組SIRT1與DBC1的陽性表達(dá)指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后SIRT1與DBC1的陽性表達(dá)指數(shù)對比[（±s），分]Table 2 Comparison of the positive expression index of SIRT1 and DBC1 between the two groups before and after treatment[（±s），points]

表2 兩組治療前后SIRT1與DBC1的陽性表達(dá)指數(shù)對比[（±s），分]Table 2 Comparison of the positive expression index of SIRT1 and DBC1 between the two groups before and after treatment[（±s），points]

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2.3 兩組化療相關(guān)不良反應(yīng)情況對比

研究組化療期間消化系統(tǒng)與皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；兩組血液系統(tǒng)、面色潮紅、呼吸困難對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組化療相關(guān)不良反應(yīng)情況對比[n（%）]Table 3 Comparison of chemotherapy-related adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

新輔助化療是治療晚期乳腺癌的首選方案，其通過系統(tǒng)性、全身的腫瘤控制治療，以期縮小病灶，降低腫瘤臨床分期，抑制轉(zhuǎn)移，延長患者的生存時(shí)間[5]。表柔比星屬于蒽醌類化合物，其作為非異性周期抗腫瘤藥物可以直接嵌入至腫瘤細(xì)胞DNA內(nèi)發(fā)揮藥效，繼而阻斷脫氧核糖核酸的形成途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長與增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[6-7]。紫杉醇酯質(zhì)體則是一種新型紫杉類抗微管抗腫瘤藥物，可以結(jié)合于小管β位，使微管聚合成為團(tuán)狀或束狀，并保證其穩(wěn)定性，促使乳腺癌細(xì)胞分裂停滯在有絲分裂期，繼而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡[8]。有藥理研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇酯質(zhì)體的抗腫瘤機(jī)制主要與微管蛋白結(jié)合形成的不典型微管框架有關(guān)，且紫杉醇酯質(zhì)體可以抑制微管的生理解聚，將快速分裂的腫瘤細(xì)胞控制在框架內(nèi)[9]。此外，紫杉醇酯質(zhì)體還可以減少腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，促使其產(chǎn)生阻斷性凋亡作用，達(dá)到腫瘤抑制功效[10-11]。

學(xué)者申鵬等[11]將70例乳腺癌患者分為兩組，其中對照組應(yīng)用表柔比星聯(lián)合多西他賽治療，觀察組應(yīng)用表柔比星聯(lián)合紫杉醇治療，結(jié)果顯示，觀察組總有效率為94.29%高于對照組的74.29%。溫堅(jiān)[12]對42例局部晚期乳腺癌患者應(yīng)用了紫杉醇酯質(zhì)體聯(lián)合表柔比星治療，結(jié)果顯示該組惡心嘔吐、皮疹的發(fā)生率14.3%、4.8%低于多西他賽聯(lián)合表柔比星治療組的52.4%、28.6%。該文研究結(jié)果顯示，研究組化療治療的總有效率91.84%高于對照組73.47%（P<0.05），研究組化療期間消化系統(tǒng)與皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率16.33%、4.08%低于對照組53.06%、24.49%（P<0.05）。結(jié)果可見，紫杉醇酯質(zhì)體聯(lián)合表柔比星化療方案可以協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，且兩者無交叉耐藥性，進(jìn)一步提高了整體治療效果。同時(shí)，由于紫杉醇酯質(zhì)體經(jīng)過磷脂、膽固醇雙層分子包裹，藥物穩(wěn)定性、組織相溶性、細(xì)胞親和力更佳，所以保障了用藥的安全性[13]。

SIRT1是一種組蛋白去乙?；福渥鳛槎喙δ苻D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子參與DNA修復(fù)與損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞能量代謝、惡變等病理與生理過程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SIRT1對于乳腺癌的發(fā)病與進(jìn)展具有重要的作用，其通過發(fā)揮脫乙酰作用促使細(xì)胞存活與形成[14]。DBC1屬于Rho GTPases基因家族，可以參與細(xì)胞的代謝、生長、凋亡與轉(zhuǎn)錄等過程，一旦發(fā)生基因突變或異常便會導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、血管增生等變化，繼而形成腫瘤細(xì)胞[15]。一項(xiàng)通過DNA微陣裂的研究發(fā)現(xiàn)，DBC1在乳腺癌組織中的表達(dá)較正常乳腺組織更高[16]。該文研究結(jié)果顯示，治療后研究組SIRT1、DBC1的陽性表達(dá)指數(shù)（3.7±0.8）分、（3.5±0.5）分低于對照組（4.9±0.5）分、（4.8±0.8）分（P<0.05）。結(jié)果說明，紫杉醇脂質(zhì)體與表柔比星聯(lián)合應(yīng)用對于晚期乳腺癌患者DBC1與SIRT1表達(dá)具有積極的影響，即兩種藥物促使微管組裝與微管蛋白聚集，減少有絲分裂期的細(xì)胞形成紡錘絲與紡錘體，并使細(xì)胞停留在M共用與G2期，最終達(dá)到抗腫瘤的目的。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體與表柔比星聯(lián)合應(yīng)用于晚期乳腺癌中具有顯著的效果，并可以改善DBC1與SIRT1，降低不良反應(yīng)概率，適于臨床推廣。