基于數(shù)據(jù)挖掘的高繼寧教授治療糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀證用藥規(guī)律研究

孔旭萍，高繼寧，韓 康，張敏繼

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原 030013)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，現(xiàn)已成為導(dǎo)致慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)與終末期腎臟病(End-stage kidney disease，ESRD)的主要因素之一[1]。根據(jù)相關(guān)調(diào)查研究顯示，我國已有約21.3%的糖尿病患者進(jìn)入糖尿病腎病階段[2]，正遭受其帶來的病痛困擾。目前臨床針對糖尿病腎病的治療還主要停留在早期干預(yù)各種危險因素和終末期的腎臟替代治療，但效果并不理想[3-4]。糖尿病腎病根據(jù)其臨床特征可歸屬于中醫(yī)“消渴”“水腫”等范疇，現(xiàn)代醫(yī)家主張將其統(tǒng)一命名為“消渴腎病”[5-7]。近年來，中醫(yī)藥以其多靶點(diǎn)、多途徑的綜合效應(yīng)，在糖尿病腎病的防治方面已凸顯出優(yōu)越性[8]。高繼寧教授，山西省名中醫(yī)，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)腎病重點(diǎn)學(xué)科帶頭人，第五批全國老中醫(yī)中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，國家中醫(yī)藥管理局全國名中醫(yī)藥專家高繼寧傳承工作室指導(dǎo)老師。高教授從事腎病臨床工作40余載，對糖尿病腎病的防治形成了系統(tǒng)、完整的理論體系，臨床經(jīng)驗(yàn)頗豐。近年來，高教授承擔(dān)多項(xiàng)國家級及省級科研項(xiàng)目，并取得了豐富的科研成果。本研究通過對高教授消渴腎病有效處方的組方用藥規(guī)律進(jìn)行深入挖掘研究，以期為中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承提供寶貴的數(shù)據(jù)支持，從而為治療糖尿病腎病提供有效的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究共收集、篩選出高繼寧教授在山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院名中醫(yī)傳承工作室2018年12月-2019年12月出診期間治療的糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀證的有效中藥處方128首。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組2019年發(fā)布的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南(2019年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[10]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者具有神疲乏力、氣短懶言、咽干口燥、舌質(zhì)暗、苔黃膩、脈滑數(shù)或弦澀等癥狀，辨證為氣陰兩虛兼濕瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②確定為高繼寧教授診治患者的有效處方；③具有完整、可靠的病例資料。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①服用其他中藥處方者；②伴有各類急性并發(fā)癥及各類危急重癥(如糖尿病酮癥酸中毒)者；③伴有精神系統(tǒng)疾病者；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 數(shù)據(jù)錄入

經(jīng)兩名高年資醫(yī)師篩選、確認(rèn)病歷，由專人負(fù)責(zé)整理并輸入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫[11]。將一般信息錄至平臺中“臨床采集”系統(tǒng)，中藥處方錄入至“平臺管理”系統(tǒng)，2人同時錄入，專人審核，確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性[12]。

1.6 數(shù)據(jù)分析

①對高教授治療糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀證的128首有效處方，通過“方劑分析”功能進(jìn)行分析[13]；②將處方中所有中藥，依據(jù)出現(xiàn)頻次由大到小進(jìn)行排列，并將“頻次、頻率統(tǒng)計結(jié)果”導(dǎo)出[14]；③“支持度”設(shè)為60%，“置信度”設(shè)為95%，進(jìn)行組方規(guī)律分析，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由大到小進(jìn)行排列，通過“規(guī)則分析”得出結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥應(yīng)用頻次

對所建數(shù)據(jù)庫中單味中藥的應(yīng)用頻次進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示128首處方中，共涉及中藥92味，應(yīng)用頻次累計1 924次，有16味中藥應(yīng)用頻次≥75次，其中以黃芪、山藥、白茅根等用藥頻次為最高。詳見表1。

表1 應(yīng)用頻次≥75次的單味中藥分布

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.1 中藥組合分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則并結(jié)合臨床實(shí)際，支持度設(shè)為60%，置信度設(shè)為95%，經(jīng)數(shù)據(jù)分析可知：在頻次≥75的方劑用藥模式中，常用高頻中藥組合共34條。詳見表2。

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥組合模式

2.2.2 組方規(guī)律分析 對上述34條高頻中藥組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將置信度調(diào)整為>0.95，共得28條分析結(jié)果，詳見表3；通過高頻網(wǎng)絡(luò)直觀圖的形式予以展示，詳見圖1。

圖1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析高頻網(wǎng)絡(luò)直觀圖

表3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

2.2.3 核心處方獲取 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，得核心處方1首：黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、山茱萸、水蛭、地龍、白茅根、石韋、車前子、生地黃、麥冬、當(dāng)歸、牡丹皮、知母。

3 討論

糖尿病腎病，屬中醫(yī)“消渴腎病”范疇，其病位主要在腎，與肺、胃密切相關(guān)。高繼寧教授從事腎病的臨床與科研工作40余載，在糖尿病腎病防治方面形成了完整、系統(tǒng)的理論體系，并擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。高教授認(rèn)為消渴腎病由消渴遷延不愈而來，多已至下消階段，已由消渴之陰虛燥熱之象發(fā)展為氣陰兩虛，乃至陰損及陽之證，并由消渴早期以虛為主，發(fā)展為虛實(shí)并重、因虛致實(shí)的虛實(shí)夾雜之證，其中本虛以氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)以濕瘀互阻之象最為常見，“虛、濕、瘀”在糖尿病腎病的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用，據(jù)此提出“益氣養(yǎng)陰以扶正”“濕熱不除蛋白難消”“活血化瘀貫穿疾病始終”的治療方略。本研究利用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對高繼寧教授治療糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀證的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，結(jié)果顯示常用中藥共16味：黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、山茱萸、當(dāng)歸、水蛭、地龍、生地黃、麥冬、知母、牡丹皮、石韋、白茅根、車前子。同時結(jié)合藥物組合頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則，基本上可確定上述16味藥物為治療糖尿病腎病的核心用藥。而核心藥物主要分為3類：①益氣養(yǎng)陰藥：黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、山茱萸，生地黃、麥冬、知母；②清熱利濕藥：茯苓、石韋、白茅根、車前子；③活血化瘀藥：當(dāng)歸、牡丹皮、水蛭、地龍。上述核心藥物體現(xiàn)了高教授針對“虛、濕、瘀”等主要致病因素，形成益氣養(yǎng)陰補(bǔ)虛、清熱利濕、活血化瘀以袪邪為主的治病理念與方針。

現(xiàn)將高教授的臨床診療思路分析如下：①益氣養(yǎng)陰以扶正。高教授認(rèn)為消渴病本屬陰虛燥熱，慢性病長期遷延不愈，不斷傷津耗氣，燥熱之邪內(nèi)生，長期蒸騰陰津，使陰虛燥熱之象愈演愈烈。消渴腎病由消渴病氣陰兩虛日久遷延不愈，腎氣衰敗發(fā)展而來，其早期表現(xiàn)為口干、乏力、消瘦等。因此，臨床上高教授以益氣養(yǎng)陰為基礎(chǔ)治法，善用黃芪、生地黃藥對，黃芪為補(bǔ)氣之要藥，生地黃滋腎陰之力較強(qiáng)，兼以填精髓以補(bǔ)血，二藥聯(lián)合能夠增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰之功；且生地黃與山藥、山茱萸相配伍，兼有六味地黃丸的三補(bǔ)之意；并用生地易熟地，清補(bǔ)而不滋膩，可兼清燥熱。黨參、白術(shù)、茯苓為四君子補(bǔ)脾氣，大有“先天生后天、后天養(yǎng)先天”之意。②清熱利濕以袪邪。消渴病日久，遷延不愈，燥熱傷陰，腎絡(luò)受損，發(fā)為消渴腎病，精微下注，腎主水失調(diào)，濕濁內(nèi)生，陰虛生內(nèi)熱，濕熱之邪膠著，如油和面，纏綿難愈。高教授結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)識到濕熱既是導(dǎo)致糖尿病腎病的主要致病因素，又是其病理產(chǎn)物，且與蛋白尿之間有著千絲萬縷的關(guān)系，因此提出“濕熱不除，蛋白難消”的觀點(diǎn)，在臨床上善用對藥白茅根[15]、石韋[16]、車前子[17]、茯苓[18]以清熱利濕，現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)此類藥可使糖尿病腎病患者尿蛋白降低。③以活血化瘀貫穿疾病治療始終。糖尿病腎病的發(fā)生不是一蹴而就的結(jié)果，多數(shù)此病患者糖尿病病程都在5年以上，久病必瘀。糖尿病腎病作為微血管病變，瘀血內(nèi)阻貫穿于整個發(fā)病過程，也與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微癥瘕學(xué)說的病理表現(xiàn)不謀而合。高教授在臨床中善用黃芪配當(dāng)歸益氣活血，氣旺則血行，血行而不傷正；牡丹皮清熱涼血并活血；同時高教授善用蟲類藥，如以水蛭、地龍專攻活血化瘀通絡(luò)，現(xiàn)代藥理證明其有降蛋白之功效，諸藥合用，益氣活血化瘀之效顯著。

本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，對高繼寧教授治療糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀證用藥規(guī)律進(jìn)行了深刻挖掘，較為準(zhǔn)確地提煉了高繼寧教授針對“虛、濕、瘀”等致病因素，精究用藥的臨床思路，為名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承提供了寶貴數(shù)據(jù)支撐，為防治糖尿病腎病拓寬了思路[19-20]。