清營湯聯(lián)合丙種球蛋白治療川崎病的臨床效果

張宙 賴來清 羅秋燕 楊麗霞 郭惠嫻 廖嘉儀

1廣州市越秀區(qū)兒童醫(yī)院小兒內(nèi)科 510115；2廣州市越秀區(qū)兒童醫(yī)院中醫(yī)治未病科 510115

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，屬于自身免疫性疾病［1］。近年來川崎病的發(fā)病率逐年上升，目前川崎病的西醫(yī)治療以靜脈注射人免疫球蛋白、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素為主要治療手段，但因川崎病的病因、發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療目的主要是為盡早緩解臨床癥狀，減少心血管并發(fā)癥出現(xiàn)。有研究表明，中醫(yī)中藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療川崎病對(duì)提高患兒臨床療效有促進(jìn)作用［2］。目前中醫(yī)臨床上對(duì)川崎病的中醫(yī)辨證分型各有千秋，研究的中藥湯劑各有不同。本研究采用清營湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療川崎病患兒，探討臨床效果和作用機(jī)理。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年1月在本院兒科住院部住院治療的川崎病患兒33例，選取其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)患兒28例為研究對(duì)象，根據(jù)患兒是否采用清營湯治療將其分為清營湯組（6例）和常規(guī)西醫(yī)組（22例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒，川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年版《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理——美國心臟協(xié)會(huì)對(duì)醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明》。其臨床主要表現(xiàn)：（1）發(fā)熱≥5 d；（2）雙眼結(jié)膜充血（無滲出物）；（3）唇及口腔：口唇部絳紅、皸裂、楊梅舌及彌漫性充血；（4）皮膚改變：多形性紅斑、皮疹；（5）肢體改變：急性期手指（腳趾）潮紅、硬性水腫，恢復(fù)期膜樣脫皮；（6）頸部淋巴結(jié)腫大，非化膿性，常單側(cè)，直徑＞1.5 cm［3-4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并免疫系統(tǒng)疾病者或近期有使用免疫功能調(diào)節(jié)藥物治療者；（2）對(duì)本研究使用藥物過敏者；（3）發(fā)病前患有其他心臟病的患兒；（4）心力衰竭或嚴(yán)重感染的患兒。

1.2 方法（1）常規(guī)西醫(yī)組患兒給予丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19994004）及阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021）治療。丙種球蛋白用法為病程10 d內(nèi)給予大劑量（2 g/kg）靜脈滴注1次，于10～12 h內(nèi)滴注完畢。阿司匹林用法為初始30～50 mg/（kg·d），分3次口服，退熱后將劑量減至3～5 mg/（kg·d），1次頓服，療程6～8周。清營湯組在常規(guī)西醫(yī)組治療基礎(chǔ)上加入清營湯治療。方劑成分為：水牛角15 g，生地10 g，元參10 g，竹葉心5 g，麥冬10 g，丹參5 g，黃連2 g，銀花10 g，連翹（連心用）10 g。用法：水煎服，60～150 ml/次，每日2～3次。采用中醫(yī)辨證施治，根據(jù)患兒年齡大小適當(dāng)增減藥方劑量，熱退3 d停藥。（2）標(biāo)本采集。入院治療后抽取患兒空腹靜脈血5 ml，肝素抗凝，2 500 r/min離心5 min，離心半徑15.7 cm，分離血清，置-20℃冰箱保存待檢。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組患兒的癥狀消失時(shí)間、免疫功能水平及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)。（1）觀察兩組患兒的發(fā)熱、手足腫脹、眼結(jié)膜充血、皮疹等臨床癥狀消失時(shí)間。（2）免疫球蛋白G（IgG）、IgA及IgM水平：使用奧斯巴林AU640生化分析儀，使用免疫比濁法測(cè)定，試劑盒購于上海捷門生物技術(shù)有限公司。（3）血清淀粉樣蛋白A（SAA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血沉（ESR）水平：利用金標(biāo)數(shù)碼定量讀數(shù)儀（Qpad/U?touch），使用散射比濁法測(cè)定全血SAA，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司；利用普門PA 900系列特定蛋白分析儀，使用散射比濁法測(cè)定全血CRP，試劑盒購自深圳普門科技有限公司；使用免疫熒光法檢測(cè)PCT，試劑盒購于深圳微點(diǎn)生物技術(shù)股份有限公司；利用潘式法手工計(jì)算ESR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和建模，對(duì)所有連續(xù)數(shù)值型變量進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組川崎病患兒基線資料比較兩組川崎病患兒性別、年齡、體質(zhì)量、入院前發(fā)熱時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組川崎病患兒基本資料比較

2.2 兩組川崎病患兒癥狀消退時(shí)間比較清營湯組患兒入院發(fā)熱、手足腫脹、眼結(jié)膜充血、皮疹消退時(shí)間均明顯短于常規(guī)西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組川崎病患兒癥狀消退時(shí)間比較（d，）

表2 兩組川崎病患兒癥狀消退時(shí)間比較（d，）

注：常規(guī)西醫(yī)組予丙種球蛋白及阿司匹林治療，清營湯組在常規(guī)西醫(yī)組治療基礎(chǔ)上加用口服清營湯治療

皮疹5.02±2.32 2.92±1.69 2.069 0.049組別常規(guī)西醫(yī)組清營湯組t值P值例數(shù)22 6入院發(fā)熱2.64±0.50 1.88±0.19 5.655＜0.001手足腫脹3.90±2.14 2.27±0.12 3.555 0.002眼結(jié)膜充血5.29±1.94 2.75±1.84 2.862 0.008

2.3 兩組川崎病患兒治療后IgA、IgG、IgM水平比較清營湯組患兒IgA水平高于常規(guī)西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但I(xiàn)gG、IgM水平與常規(guī)西醫(yī)組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組川崎病患兒治療后IgA、IgG、IgM水平比較（g/L）

2.4 兩組川崎病患兒治療后炎性指標(biāo)SAA、CRP、PCT、ESR比較清營湯組患兒炎性指標(biāo)SAA、CRP、PCT、ESR水平與常規(guī)西醫(yī)組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療后炎性指標(biāo)SAA、CRP、PCT、ESR比較[M（P25，P75）]

3 討 論

川崎病在世界范圍內(nèi)均有報(bào)道，流行病學(xué)調(diào)查顯示川崎病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。已經(jīng)成為小兒后天性心臟病的主要原因之一［5］。目前比較認(rèn)同的川崎病發(fā)病機(jī)制是川崎病急性期免疫系統(tǒng)高度激活導(dǎo)致血管炎性損傷，免疫系統(tǒng)的高度活化及免疫損傷性血管炎是川崎病的顯著特征。有研究表明，川崎病患兒存在較嚴(yán)重的炎性反應(yīng)［6］。T細(xì)胞介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答以及細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)是川崎病血管炎性損傷的基礎(chǔ)［7］。川崎病的免疫總體特征是體液免疫亢進(jìn)，CD19+B細(xì)胞活化，免疫球蛋白增高，同時(shí)伴有細(xì)胞免疫的相對(duì)性或絕對(duì)性下降。國內(nèi)外也有很多的研究證實(shí)了這一點(diǎn)。丁艷等［8］研究表明，川崎病急性期存在細(xì)胞及體液免疫功能的紊亂，均參與了川崎病的發(fā)病機(jī)制，細(xì)胞免疫功能紊亂更為顯著。

川崎病的西醫(yī)治療以靜脈注射大劑量人免疫球蛋白、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素為主要治療手段。丙種球蛋白的主要成分為Ig，其中以IgG為主，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用，可增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能。且含多種抗體，可抑制免疫系統(tǒng)的異常激活，也能降低核轉(zhuǎn)錄因子活性，抑制炎性遞質(zhì)的分泌，從而緩解炎性反應(yīng)，達(dá)到快速退熱［9-10］。阿司匹林則可抑制血小板血栓素A2的生成，從而抑制血小板的聚集，起到抗凝作用。兩者結(jié)合能夠有效抑制血小板聚集，增強(qiáng)抵抗力，改善免疫功能。

雖然川崎病的西醫(yī)治療取得比較好的療效，但因川崎病的病因、發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療目的主要是為盡早緩解臨床癥狀，減少心血管并發(fā)癥出現(xiàn)。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療川崎病的報(bào)道得到越來越多的關(guān)注，有研究表明，中醫(yī)中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療川崎病對(duì)提高患者臨床療效有促進(jìn)作用［3］。

中醫(yī)學(xué)對(duì)川崎病無專門論述，但根據(jù)其臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)變過程，多數(shù)醫(yī)家為川崎病應(yīng)歸屬“溫病”，或歸“疫疹”“斑疹”范疇。目前臨床上對(duì)川崎病的中醫(yī)辨證分型各有千秋；但病機(jī)多認(rèn)為熱毒熾盛，傷陰耗液，血瘀痰阻而進(jìn)行分型。清營湯出自《溫病條辨·上焦篇》暑濕第30條，組成為犀角（今用水牛角代替）15 g，生地25 g，元參25 g，竹葉心5 g，麥冬15 g，丹參10 g，黃連7.5 g，銀花15 g，連翹（連心用）10 g。功效清營解毒，透熱養(yǎng)陰，用于傳統(tǒng)意義上溫病營分證的治療［11］。

本研究通過清營湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療與常規(guī)西醫(yī)治療比較，結(jié)果顯示清營湯組患兒入院發(fā)熱、手足腫脹、眼結(jié)膜充血、皮疹消退時(shí)間均短于常規(guī)西醫(yī)組，臨床療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)組。這與王雪輝等［12］報(bào)道的針對(duì)川崎病不同時(shí)期分期應(yīng)用清營湯、沙參麥冬湯加減施治療效果較單用靜脈注射人免疫球蛋白治療有顯著提升，可有效改善臨床癥狀，縮短癥狀改善時(shí)間，幫助患兒恢復(fù)擴(kuò)張冠脈的結(jié)論是一致的；也與付愛學(xué)和孟英英［13］報(bào)道的中醫(yī)藥解毒化瘀湯聯(lián)合丙種球蛋白治療川崎病臨床效果及任琳琳等［14］報(bào)道的中藥聯(lián)合丙種球蛋白和阿司匹林治療川崎病療效觀察的結(jié)果一致。由此可見，選擇清營湯作為中藥方劑，聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以在川崎病急性期更迅速地緩解患兒主要臨床癥狀，減輕疾病帶來的痛苦。

本研究顯示清營湯組患兒治療后IgA水平高于常規(guī)西醫(yī)組。西醫(yī)治療中輸注丙種球蛋白是主要手段，其主要成分為Ig，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。饒曉紅等［15］報(bào)道亦表明IgA、IgM、IgG能夠形成抗體，參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，從而降低免疫反應(yīng)，改善免疫功能。清營湯組IgA水平升高，說明清營湯治療可增強(qiáng)患兒免疫力，進(jìn)一步提高臨床療效。

本研究對(duì)兩組炎性指標(biāo)SAA、CRP、PCT、ESR進(jìn)行比較，結(jié)果顯示清營湯組并未對(duì)炎性指標(biāo)SAA、CRP、PCT、ESR有更好的改善，不同于王航政［16］報(bào)道的丙種球蛋白與阿司匹林聯(lián)合丹參注射液治療后患兒ESR、CRP、腫瘤壞死因子-α、血小板等水平明顯降低的結(jié)果。這提示中醫(yī)辨證分型相同的不同中藥對(duì)川崎病的治療效果及機(jī)理也有不同，這有可能是我們今后對(duì)中醫(yī)治療川崎病的研究方向。

本研究由于短時(shí)限收集川崎病病例難度大，且患兒家屬對(duì)中醫(yī)藥的認(rèn)知程度偏差，部分家屬拒絕中醫(yī)藥治療，導(dǎo)致病例樣本數(shù)偏小，結(jié)果有可能會(huì)產(chǎn)生部分偏倚。今后將增加樣本量，改進(jìn)方法學(xué)，以期更客觀、準(zhǔn)確地研究清營湯治療的臨床效果。

綜上所述，清營湯聯(lián)合丙種球蛋白治療川崎病可增強(qiáng)抵抗力，改善患兒免疫功能，有效縮短臨床癥狀消失時(shí)間。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。