局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的研究進展*

周劉穎 綜述，李顯桃 審校

(益陽市中心醫(yī)院腫瘤科，湖南 益陽 413000)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的惡性腫瘤，具有很高的侵襲性和轉(zhuǎn)移趨勢，在我國東南沿海地區(qū)高發(fā)，具有顯著的地域性[1]。其發(fā)生與發(fā)展為多步驟、多因素、多基因共同作用的結(jié)果[2-4]。目前，放射治療(后簡稱放療)仍是治療鼻咽癌的根基，對Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌單純放療可使患者5年生存率達85.0%或以上，但70.0%～80.0%鼻咽癌患者初診時已為局部晚期[5]，以放療為主導(dǎo)、配合同步化療[6]是目前局部晚期鼻咽癌的主流治療模式。但局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因[7-9]。研究者試圖在其基礎(chǔ)上尋找更佳的放化療模式，主要有誘導(dǎo)化療(IC)、輔助化療等。但多項臨床研究表明，同步放化療(CCRT)后的輔助化療并不能進一步提高療效，且明顯增加了不良反應(yīng)發(fā)生率[10-12]。而IC在理論上具有減少腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的潛在優(yōu)勢，并可在放療前減少腫瘤體積，縮小腫瘤放療靶區(qū)，提高放療的療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，患者一般情況良好，對化療耐受性更高[13]，因此，IC聯(lián)合CCRT是否可能降低局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險、帶來長期生存獲益成為當前研究熱點。為明確IC聯(lián)合CCRT對局部晚期鼻咽癌的價值，現(xiàn)將局部晚期鼻咽癌IC聯(lián)合CCRT的最新臨床研究進展綜述如下。

1 IC聯(lián)合CCRT與CCRT比較

1.1相關(guān)前瞻性、隨機對照臨床試驗 2016年中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院SUN等[14]在《Lancet Oncol》發(fā)表了一項大樣本、前瞻性多中心Ⅲ期臨床研究(NCT01245959)，其中研究組241例患者為多西他賽、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(TPF)方案進行IC聯(lián)合CCRT，對照組239例患者為CCRT。2組患者均為局部晚期(除T3～4N0的Ⅲ～Ⅳ期外)鼻咽癌患者，中位隨訪時間45個月。結(jié)果顯示，研究組患者3年總生存率(OSR)、無進展生存率(PFSR) 、無遠處轉(zhuǎn)移生存率 (DMFSR) 分別為92.0%、80.0%、90.0%，對照組患者3年OSR、PFSR、DMFSR分別為 86%、72%、83%，2組患者3年OSR、PFSR、DMFSR比較，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029、0.034、0.031)；研究組患者3年無局部復(fù)發(fā)生存率(LRRFSR)為91.7%，對照組患者LRRFSR為87.4%，2組患者LRRFSR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.120)。雖然研究組患者3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(42.0%的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少、41.0%的患者出現(xiàn)白細胞減少癥)較對照組(分別為7.0%、17.0%)高，但患者對這些不良反應(yīng)尚能耐受。此研究的長期隨訪結(jié)果也已發(fā)表[15]，中位隨訪時間71.5個月，研究組患者5年P(guān)FSR、OSR、DMFSR、LRRFSR(分別為77.4%、85.6%、88.0%、90.7%)均顯著高于對照組(分別為66.4%、77.7%、79.8%、83.8%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，其亞組分析結(jié)果顯示，IC的主要獲益人群為初治時分期為ⅣA期(T4N1～2)，治療前乳酸脫氫酶大于或等于170 U/L或治療前EB病毒-DNA≥170拷貝數(shù)者。

隨后，2017年CAO等[16]在《Eur J Cancer》發(fā)表了另一項大樣本、多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗，研究組238例患者為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(PF)方案的IC聯(lián)合CCRT，對照組238例患者為CCRT。2組患者均為局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)鼻咽癌患者。IC可將局部晚期鼻咽癌患者3年P(guān)FSR由74.0%提高至82.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)。 研究組患者3年DMFSR為86.0%，對照組患者3年DMFSR為82.0%，2組患者3年DMFSR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.056)。研究組患者3年OSR、LRRFSR分別為88.2%、94.3%，對照組患者3年OSR、LRRFSR分別為88.5、90.8%，2組患者3年OSR、LRRFSR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.815、0.430)。此研究的長期隨訪結(jié)果較也已發(fā)表[17]，中位隨訪時間為82.8個月，研究組患者5年OSR(80.8%)、PFSR(74.3%)、DMFSR(82.8%)均明顯高于對照組(分別為76.8%、63.1%、73.1%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者5年LRRFSR為80.8%，對照組患者5年LRRFSR為76.8%，2組患者5年LRRFSR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但研究組患者3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較CCRT組明顯升高(分別為66.3%、49.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2018年FRIKHA等[18]在《Ann Oncol》發(fā)表了一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗，研究組42例患者為TPF方案的IC聯(lián)合CCRT，對照組41例患者為CCRT，2組患者均包括T2b、T3、T4和(或)N1～3、M0的鼻咽癌患者，中位隨訪時間為43.2個月。研究組3年P(guān)FSR、OSR分別為73.9%、86.3%，對照組患者3年P(guān)FSR、OSR分別為57.2%、68.9%，2組患者3年P(guān)FSR 、OSR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[危害比(HR)=0.44、0.40，95%可信區(qū)間(CI)：0.20～0.97、0.15～1.04，P=0.042、0.050]。2組患者3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2018年HONG等[19]在《Ann Oncol》發(fā)表了一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗(NCT00201396)，研究組239例患者為絲裂霉素、表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣方案的IC聯(lián)合CCRT，對照組240例患者為CCRT，2組患者均為局部晚期(Ⅳa～Ⅳb)鼻咽癌患者，中位隨訪時間為72個月。結(jié)果顯示，研究組患者5年P(guān)FSR明顯高于CCRT組(分別為61.0%、50.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.739，95%CI：0.565～0.965，P=0.026)，而IC對研究組和對照組患者5年OSR(分別為72.0% 、67.9%)、DMFSR(分別為76.2%、70.8%)、LRRFSR(分別為79.9%、70.0%)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中IC的最顯著不良反應(yīng)為白細胞減少癥(3、4級發(fā)生率分別為47.0%、12.0%)和血小板減少癥(3、4級發(fā)生率分別為24.0%、3.0%)。研究組患者出現(xiàn)骨髓抑制者數(shù)量增加。

2019年ZHANG等[20]在《N Engl J Med》發(fā)表了一項平行、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗(NCT01872962)，研究組242例患者為吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案的IC聯(lián)合CCRT，對照組238例患者為CCRT，2組患者均為局部晚期(Ⅲ～Ⅳb)鼻咽癌患者，中位隨訪時間為42.7個月。結(jié)果顯示，研究組患者3年P(guān)FSR(85.3%)明顯高于對照組(36.5%)，復(fù)發(fā)或死亡分層比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.51，95%CI=0.34～0.77，P=0.001)；研究組患者3年OSR(94.6%)也明顯高于對照組(90.3%)，死亡分層比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.43，95%CI=0.24～0.77，P<0.05)。96.7%的患者完成了3個IC周期。研究組3級或4級急性不良反應(yīng)發(fā)生率為75.7%，對照組3級或4級急性不良反應(yīng)發(fā)生率為55.7%，研究組中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐發(fā)生率均較高。研究組患者3級或4級晚期不良反應(yīng)發(fā)生率為9.2%，對照組患者3級或4級晚期不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4%。

然而，一些研究卻沒有得到相同的結(jié)論。2012年FOUNTZILAS等[21]在《Ann Oncol》發(fā)表了關(guān)于141例局部晚期(ⅡB～ⅣB期)鼻咽癌隨機分組Ⅱ期的臨床試驗，結(jié)果顯示，表柔比星、紫杉醇聯(lián)合順鉑方案進行IC聯(lián)合CCRT與CCRT比較，完全緩解率及3年P(guān)FSR、OSR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且IC聯(lián)合CCRT組患者3 級以上不良不良反應(yīng)發(fā)生較高。

2015年TAN等[22]在《Int J Radiat Oncol Biol Phys》發(fā)表了一項Ⅱ～Ⅲ期隨機臨床試驗，研究組86例患者為吉西他濱、卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案進行IC聯(lián)合CCRT，對照組為CCRT。2組患者均為局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)鼻咽癌患者，中位隨訪時間40.8個月。結(jié)果顯示，研究組和對照組患者3年OSR(分別為94.3% 、92.3%)、PFSR(分別為74.9% 、67.4%)、DMFSR(分別為83.8%、79.9%)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但研究組患者3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較CCRT組明顯升高(分別為52%、37%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這些研究未得到陽性結(jié)果的可能原因一方面是樣本量小；另一方面是納入了一部分Ⅱ期鼻咽癌患者。各項隨機對照研究治療方案、生存結(jié)果和不良反應(yīng)比較見表1。

1.2相關(guān)薈萃分析 2017年YOU等[23]在《Theranostics》發(fā)表了一項薈萃分析，共納入27項研究，7 940例患者。結(jié)果顯示，與CCRT和CCRT聯(lián)合輔助化療比較，IC聯(lián)合CCRT組患者OSR獲益最明顯(HR=0.65、0.61，95%CI：0.47～0.91、0.45～0.82)。與CCRT聯(lián)合輔助化療和CCRT比較，IC聯(lián)合CCRT組患者PFSR也獲益最明顯(HR=0.69、0.63，95%CI：0.54～0.88、0.49～0.80)。對于DMFSR，IC聯(lián)合CCRT組獲益最明顯，其次為CCRT，最后為CCRT聯(lián)合輔助化療。對于LRRFSR，CCRT聯(lián)合輔助化療組獲益最明顯，其次為IC聯(lián)合CCRT，最后為CCRT。

2018年TAN等[24]在《Radiother Oncol》發(fā)表了一項薈萃分析。為比較局部晚期鼻咽癌患者加入IC的療效，研究組為TPF方案進行IC聯(lián)合CCRT，對照組為CCRT，觀察2組患者OSR、PFS、DMFSR、不良事件發(fā)生情況等。共納入6項隨機對照研究和5項觀察性研究，2 802例患者。結(jié)果顯示，IC顯著改善了PFS(HR=0.69，95%CI：0.57～0.84，P=0.000 3)和OSR (HR=0.77，95%CI：0.60～0.98，P=0.03)，并與更頻繁的不良事件發(fā)生率相關(guān)。

2018年CHEN等[25]在《Clin Cancer Res》發(fā)表的一項個體數(shù)據(jù)薈萃分析，納入鼻咽癌高發(fā)區(qū)的4項隨機對照試驗(PWH、NCCS、GZ2008及GZ2011研究)共1 193例患者。結(jié)果顯示，在CCRT基礎(chǔ)上加用IC可提高局部晚期鼻咽癌患者的OSR及PFS。

2020年WANG等[26]在《BMC Cancer》發(fā)表了一篇薈萃分析，納入7項前瞻性隨機對照臨床試驗，共2 311例局部晚期鼻咽癌患者。IC聯(lián)合CCRT組患者死亡風(fēng)險大大降低，3、5年OSR(HR=0.70、0.70，95%CI=0.55～0.89、0.62～0.94，P=0.003、0.010)、PFSR(HR=0.67、0.70，95%CI=0.55～0.80、0.58～0.83，P=0.001、0.000 1)、DMFSR(HR=0.58、0.69，95%CI=0.45～0.74、0.55～0.87，P=0.000 1、0.001)、LRRFSR(HR=0.69、0.66，95%CI=0.50～0.95、0.51～0.86，P=0.020、0.002)均獲益。與CCRT組比較，IC聯(lián)合CCRT組患者在整個治療過程中出現(xiàn)大于或等于3級不良反應(yīng)(中粒細胞減少癥、血小板減少癥、惡心、嘔吐和肝毒性)的相對風(fēng)險更高，在CCRT期間發(fā)生大于或等于3級不良反應(yīng)(血小板減少和嘔吐)的相對風(fēng)險也較高。總之，IC對局部晚期鼻咽癌患者的生存獲益已逐漸得到證實。同時，IC聯(lián)合CCRT增加了大于或等于3級不良反應(yīng)發(fā)生率，IC聯(lián)合CCRT組患者大于或等于3級不良反應(yīng)中，最嚴重的為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、惡心、嘔吐和肝毒性。CCRT組患者大于或等于3級不良反應(yīng)中，最突出的為血小板減少癥、貧血和嘔吐。但這些不良反應(yīng)并不復(fù)雜，患者尚可耐受且易于管理。2019年針對局部晚期鼻咽癌患者的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南首選推薦方案為參與臨床試驗，而IC聯(lián)合CCRT和CCRT分別為2A和2B類推薦。

表1 各項隨機對照研究治療方案、生存結(jié)果和不良反應(yīng)比較

文獻來源OSR(%)IC聯(lián)合CCRTCCRTPFSR(%)IC聯(lián)合CCRTCCRTIDMFSR(%)IC聯(lián)合CCRTCCRTILRRFSR(%)IC聯(lián)合CCRTCCRTI≥3級不良事件發(fā)生率(%)IC聯(lián)合CCRTCCRTFOUNTZILAS等[21](2012年)3年:66.671.83年:64.563.5------TAN等[22](2015年)3年:94.392.33年:74.967.43年:83.879.9--52.037.0aSUN等[14] (2016年)/ LI等[15](2019)3年:92.15年:85.686.2a 77.7a3年:80.15年:77.472.0a66.4a3年:88.85年:88.082.0a79.8a3年:91.75年:90.787.483.8a72.853.8CAO等[16] (2017年)/ YANG等[17](2019年)3年:88.25年:80.888.576.8a3年:82.05年:73.474.1a63.1a3年:86.05年:82.882.073.1a3年:94.35年:87.990.885.066.349.1aFRIKHA 等[18](2018年)3年:73.957.2a------HONG等[19](2018年)5年:72.067.95年:61.150.0a5年:76.270.85年:79.970.0--ZHANG等[20](2019年)3年:94.690.3a3年:85.376.5a3年:91.184.43年:91.8 91.075.755.7

2 IC方案

目前，局部晚期鼻咽癌的IC方案多使用含鉑雙藥或三藥方案，包括多西他賽聯(lián)合順鉑(TP)、PF、TPF、GP等。2018年ZENG等[27]在《Sci Rep》發(fā)表的一項回顧性分析評估了2種IC方案(TPF和GP)的療效和毒性，并同時進行CCRT。共113例患者，接受TPF方案58例，接受GP方案55例。隨訪36個月后94例患者(83.2%)存活。結(jié)果顯示，中位OS、PFS分別為48.3、39.7個月。TPF方案3年OSR、PFS分別為87.9%、84.5%，GP方案為3年OSR、PFS分別87.4%、83.5%，2種方案3年OSR、PFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.928、0.551)。表明對局部晚期鼻咽癌的治療，2種IC方案的生存結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2019年HE等[28]在《Ann Transl Med》發(fā)表一項薈萃分析，旨在比較在局部晚期鼻咽癌患者中3種常見IC方案的療效和毒性，并試圖找到最佳的化療方案。共納入7項隨機對照研究，1 570例患者。結(jié)果顯示，TPF、TP、PF成為最佳誘導(dǎo)方案的可能概率分別為49.6%、47.5%、1.6%(HR=0.68、0.70、1.00，95%CI：0.42～1.1、0.22～2.2、0.71～1.5)。基于多西他賽的方案，包括TP、TPF顯著增加了血液學(xué)毒性發(fā)生率(HR=5.9、4.5，95%CI：1.4～26.0、1.1～18.0)。氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的治療方案，包括PF(HR=2.1；95%CI=0.91～5.8)、TPF(HR=1.4；95%CI=0.48～4.6)≥3級黏膜炎發(fā)生率明顯高于TP(HR=1.1；95%CI=0.30～4.6)?？傊瑑H考慮總生存期，TPF成為局部晚期鼻咽癌患者的最佳選擇，而TP也顯示出令人鼓舞的抗腫瘤作用。但TPF引起了更嚴重的不良事件，尤其是大于或等于3級血液學(xué)毒性和口腔黏膜炎。

目前，尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實哪種IC方案更優(yōu)，正在進行的一些關(guān)于IC方案的臨床研究，如NCT03604965、NCT03503136和NCT02512315可能會對未來選擇最佳IC方案具有一定的參考價值。

3 小結(jié)與展望

目前，有研究表明，在CCRT中增加IC治療與單獨CCRT治療比較，可改善局部晚期鼻咽癌患者的生存結(jié)局，已得到大量前瞻性隨機對照臨床試驗和大樣本高質(zhì)量薈萃分析結(jié)果證實，IC可能納入局部晚期鼻咽癌標準綜合治療。此外，應(yīng)進一步探索能從IC聯(lián)合CCRT中獲得最大收益的最佳患者亞組及需要開展前瞻性多中心隨機對照臨床試驗和大樣本高質(zhì)量薈萃分析以選擇最有效的IC方案。