屈螺酮炔雌醇Ⅱ?qū)Χ嗄衣殉簿C合征患者血清抗苗勒管激素的影響

楊 瑜 阮祥燕 鞠 蕊 許 新 谷牧青 程姣姣

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡女性最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，患病率可高達(dá)6%～21%[1]，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，以高雄激素、持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖[2]?？姑缋展芗に豙3](anti-Müllerian hormone，AMH)由卵泡顆粒細(xì)胞分泌，是轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)家族成員，調(diào)控卵泡生長發(fā)育。在PCOS患者中，血清AMH濃度顯著增高[2]，對于PCOS的診斷有良好的預(yù)測價(jià)值[4]。近年來研究[5-6]顯示，PCOS患者血清AMH升高與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。

在2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[2]中，短效復(fù)方口服避孕藥可作為育齡期無生育要求的PCOS患者的首選。屈螺酮炔雌醇Ⅱ是一種復(fù)方口服避孕藥，是目前治療PCOS的常用藥物，然而屈螺酮炔雌醇Ⅱ治療能否降低PCOS患者血清AMH濃度還不明確。本研究通過對比患者口服屈螺酮炔雌醇Ⅱ前后血清AMH值來探討口服避孕藥對PCOS患者血清AMH是否有影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年8月至2021年4月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科并用屈螺酮炔雌醇Ⅱ治療的PCOS患者74例。根據(jù)屈螺酮炔雌醇Ⅱ治療時(shí)間的不同將74名患者分為3組，即3個(gè)周期組(A組,n=16)、4～6個(gè)周期組(B組,n=28)、>6個(gè)周期組(C組,n=30)。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號: 2020-KY-043-01) 。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)2013年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷為PCOS：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③卵巢呈多囊樣改變(一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的小卵泡數(shù)>12個(gè)和(或)單側(cè)卵巢體積>10 mL，以上3條符合2條并排除其他高雄激素病因；(2)患者服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ進(jìn)行治療并在治療前后測量了血清AMH濃度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3個(gè)月內(nèi)用過影響下丘腦垂體性腺軸的藥物；(2)有屈螺酮炔雌醇Ⅱ禁忌證的患者：①腎功能損害；②腎上腺功能減退；③動脈或靜脈血栓栓塞疾病風(fēng)險(xiǎn)升高者；④未診斷的異常子宮出血；⑤現(xiàn)在或既往有乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感的癌癥；⑥肝臟良、惡性腫瘤或肝臟疾?。虎呷焉铮虎鄬λ幬锘钚猿煞莼蚱淙魏钨x形劑過敏。

1.2 資料收集

收集的資料包括：患者的年齡、初潮年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍、腰臀比、血壓、用藥時(shí)間，用藥前后血清AMH、雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、LH/FSH、總睪酮(total testosterone，TT)、游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)、生物活性睪酮(bioavailable testosterone，BIOT)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN) 和肌酐(creatinine，CRE)。治療前于月經(jīng)周期第2～3天抽血，月經(jīng)不規(guī)律者于超聲未見直徑≥10 mm的卵泡時(shí)抽血；治療后于撤退出血第2～3天抽血?？崭寡牟杉嚎崭埂?2 h，早晨8：00～10：00肘靜脈采血。

1.3 治療方法

屈螺酮炔雌醇Ⅱ(商品名優(yōu)思悅)每盒含28粒藥片，前24 粒為活性藥片(紅片)，每粒含炔雌醇20 μg和屈螺酮3 mg，1粒/d，后4粒為安慰劑(白片)。紅片服用完畢后再服用白片，連續(xù)服用28 d為1個(gè)治療周期。對于有月經(jīng)的患者，于月經(jīng)第5天開始服用第1周期的屈螺酮炔雌醇Ⅱ；無月經(jīng)的患者服用藥物撤退性出血后于撤退出血的第5天開始服用第1周期的屈螺酮炔雌醇Ⅱ。第1周期用藥結(jié)束后立即服用第2周期的藥物，后續(xù)服藥不停藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較

3組患者的年齡、初潮年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性，詳見表1。

表1 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

Tab.1 General parameters of the 74 PCOS patients

表1 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

CharacteristicsGroup A (n=16)Group B (n=28)Group C (n=30)Total (n=74)PAge/a29.62±3.2228.33±5.1227.15±5.6128.13±5.020.277Menarche age/a 12.50(12.00-14.00)13.00(12.00-13.25)13.00(12.00-13.00)13.00(12.00-13.00)0.999Height/cm162.00±5.73162.58±5.94162.52±5.77162.42±5.740.947Weight/kg64.50(54.25-70.38)64.00(55.75-76.50)59.50(53.00-70.00)63.00(54.00-74.00)0.405BMI/(kg·m-2)24.18(20.61-26.92)24.61(21.88-30.32)22.19(20.20-27.55)24.00(20.50-27.55)0.254Waist/cm81.00(76.00-86.75)84.00(76.50-96.88)82.00(72.00-97.00)84.00(75.00-91.50)0.358Hip/cm95.50(90.00-100.75)97.00(91.00-110.50)95.00(88.50-102.75)96.00(90.00-105.00)0.354W/H0.85±0.040.88±0.620.87±0.880.87±0.650.549Systolic blood pressure/mmHg△116.00(108.00-128.00)126.00(117.50-132.25)119.00(110.25-125.50)120.00(111.50-130.00)0.052Diastolic blood pressure/mmHg△72.00(70.00-79.00)81.00(74.75-85.50)79.50(71.50-82.75)79.00(72.00-82.50)0.069

△1 mmHg=0.133 kPa; PCOS：polycystic ovary syndrome； GroupA: used the pill for 3 cycles； Group B： used the pill for 4-6 cycles； Group C： got the pill for more than 6 cycles； BMI： body mass index； W/H： waist/hip.

2.2 用藥前后血清AMH濃度

屈螺酮炔雌醇Ⅱ血清AMH中位數(shù)治療后為5.80 ng/mL，顯著低于治療前9.17 ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前后AMH變化的中位數(shù)為-2.53 ng/mL。3組用藥后血清AMH均較用藥前顯著降低(P<0.05)，A、B、C 3組用藥后AMH變化的中位數(shù)分別為-2.78、-1.93、-3.78 ng/mL，詳見表2。

表2 患者治療前后血清AMH值及其變化Tab.2 Serum AMH and it’s change before and after the use of drospirenone/ethinylestradiol(Ⅱ) M(P25-P75)

2.3 用藥前后性激素變化

74例患者服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后，血清FSH、LH、LH/FSH、E2、TT、FT、BIOT均顯著低于服藥前，SHBG顯著高于服藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A、B、C 3組患者用藥后血清LH、LH/FSH、E2、FT、BIOT均較用藥前有顯著降低，SHBG均較用藥前有顯著升高。各組患者用藥前、用藥后性激素濃度詳見表3。

表3 服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ前后患者的性激素濃度變化Tab.3 Changes of serum sex hormone before and after the use of drospirenone/ethinylestradiol M(P25-P75)]

2.4 用藥前后肝、腎功能指標(biāo)變化

74例患者口服屈螺酮炔雌醇Ⅱ前后，ALT和AST無差異，BUN服藥后較服藥前降低(P=0.020)，CRE服藥后較服藥前稍有增高(P=0.007)，但其平均值仍在正常范圍。A組患者服藥后AST較服藥前有所降低，CRE較服藥前有輕微升高，但在B、C兩組患者中服藥前后ALT、AST、BUN、CRE差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表4。

表4 治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of liver and kidney function before and after M(P25-P75)]

3 討論

PCOS患者優(yōu)勢卵泡形成障礙，小卵泡數(shù)增多，與PCOS患者血清AMH濃度增高相符合?？诜萃泊拼饥蚴且环N短效復(fù)方口服避孕藥，可抑制下丘腦垂體性腺軸，減少FSH和LH的分泌，是目前治療PCOS的常用藥物。本研究結(jié)果顯示，在服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后，PCOS患者血清AMH濃度顯著降低。Lie等[8]對804名健康女性(納入研究前未服用過口服避孕藥)的血清AMH濃度進(jìn)行了測定，推算出25～30歲女性其血清AMH濃度約為3 ng/mL。本研究的74例PCOS患者其年齡為(28.13±5.02)歲，用藥后的血清AMH濃度的中位數(shù)為5.80 ng/mL，仍高于Lie等[8]研究中的同齡健康女性。所以屈螺酮炔雌醇Ⅱ可能只能部分降低PCOS患者的血清AMH濃度，而無法完全將PCOS患者的血清AMH降至同年齡正常女性的濃度。根據(jù)卵泡發(fā)育過程中對于促性腺激素的依賴情況可以將卵泡的發(fā)育分為以下3個(gè)階段[9]：(1)不依賴于促性腺激素的階段：原始卵泡、初級卵泡和次級卵泡階段；(2)促性腺激素反應(yīng)期：從竇前卵泡階段過渡到早竇卵泡階段，該階段的卵泡發(fā)育主要由卵巢內(nèi)的調(diào)節(jié)因子控制，可被FSH刺激；(3)促性腺激素依賴階段：早竇卵泡階段以后，包括卵泡的募集、選擇與排卵。分泌AMH的竇前卵泡與小竇卵泡屬于促性腺激素反應(yīng)期階段，所以服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ抑制垂體分泌FSH后，導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻，減少了部分AMH的分泌。這或許可以解釋為什么PCOS患者服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后血清AMH濃度降低，但仍高于同年齡正常女性。

近年來的研究[5-6]顯示，PCOS患者血清AMH濃度高可能與早產(chǎn)相關(guān)。因此在PCOS患者妊娠前通過屈螺酮炔雌醇Ⅱ預(yù)處理降低血清AMH濃度后或許有利于減少早產(chǎn)的發(fā)生。本研究結(jié)果表明，在用藥3個(gè)周期，用藥4～6個(gè)周期及用藥>6個(gè)周期的患者中，服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ血清AMH均有降低。

AMH主要由竇前卵泡及小竇卵泡分泌，且不受月經(jīng)周期影響，是評估卵巢儲備功能的敏感指標(biāo)[10]。年齡是影響AMH濃度的主要因素，約在25歲之后AMH濃度隨著年齡增加逐漸降低。對于PCOS患者，血清AMH濃度是否依然是卵巢儲備功能的可靠指標(biāo)？袁瑩瑩等[11]和萬德花等[12]的研究中，在不同年齡組的PCOS患者中未發(fā)現(xiàn)其血清AMH濃度有差異，PCOS患者血清AMH濃度隨年齡的變化不大，所以用AMH來評估PCOS患者的卵巢儲備功能可能是不合理的。且口服避孕藥降低血清AMH濃度的效應(yīng)是可逆的[13]，所以服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后雖然有血清AMH濃度的下降，但并不代表患者的卵巢儲備功能下降。

炔雌醇可刺激SHBG的產(chǎn)生，降低FT濃度；高效孕激素抑制LH分泌，減少卵泡膜細(xì)胞內(nèi)雄激素的合成，且屈螺酮具有一定的抗雄激素效應(yīng)[14-16]。本研究結(jié)果符合炔雌醇和屈螺酮的這些作用：服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后患者的FSH、LH、E2、LH/FSH、TT、FT、BIOT顯著降低，SHBG顯著升高。既往研究[17]顯示，PCOS患者孕前高雄激素濃度與子癇、早產(chǎn)等的發(fā)生有關(guān)，且PCOS患者服用炔雌醇環(huán)丙孕酮3個(gè)周期后再行促排卵可降低妊娠期糖尿病、早產(chǎn)等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究分組的時(shí)間間隔設(shè)置為了用藥3周期，用藥4～6個(gè)周期，用藥>6個(gè)周期，研究結(jié)果顯示這3個(gè)用藥范圍都可以降低PCOS患者的血清AMH、LH/FSH、FT、BIOT并升高SHBG。所以對于生育要求急切的患者，用屈螺酮炔雌醇Ⅱ預(yù)處理3個(gè)周期降低患者的血清AMH、雄激素濃度后再開始促排卵可能有利于改善患者的妊娠結(jié)局。由于患者幾乎都在服藥3個(gè)周期及以上后才復(fù)查血清AMH，所以本研究無法得出用藥更短時(shí)間的激素變化情況。對于屈螺酮炔雌醇Ⅱ降低血清AMH濃度所需的最短用藥時(shí)間也還需進(jìn)一步的研究。

在藥物安全性方面，本研究結(jié)果顯示，患者服藥后的ALT、AST并未較服藥前升高，反而在用藥3個(gè)周期的患者中AST有所降低。BUN服藥后有輕微下降，這可能與屈螺酮炔雌醇Ⅱ治療降低了患者體內(nèi)的雄激素濃度，改善了代謝有關(guān)。雖然屈螺酮炔雌醇Ⅱ治療后CRE較治療前有輕微升高，但仍然在正常范圍內(nèi)。且研究中的患者均未發(fā)生靜脈血栓等不良事件，說明屈螺酮炔雌醇Ⅱ治療PCOS是安全的。

綜上所述，服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ 3個(gè)周期及以上可降低PCOS患者的血清AMH濃度，用藥不足3個(gè)周期能否降低血清AMH濃度及降低AMH濃度所需的最短服藥時(shí)間還需進(jìn)一步的探索。