基于真實世界數(shù)據(jù)挖掘的兒童中成藥劑量模型研究

陳文文，張繼，秦敏，何天翔，李根

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 610091；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川成都 611137；3.成都市第三十三中學(xué)校，四川成都 610081)

由于缺乏兒童專用藥品，可供兒童使用的藥品品種、劑型及規(guī)格較少，兒童用藥不能滿足臨床需求，兒童患者使用無兒童用法用量說明的中成藥治療疾病是臨床治療的常見現(xiàn)象。藥品說明書中缺少關(guān)于兒童用藥的用法用量、禁忌證、不良反應(yīng)和注意事項等信息，多以“兒童酌減”“安全性尚未確定”“遵醫(yī)囑”等表述，致使醫(yī)師使用此類中成藥時難以把握劑量[1-4]。臨床醫(yī)師在無具體指導(dǎo)方法下，一般都是憑個人的經(jīng)驗處方，藥師在審核處方時，對這種無“兒童使用說明”的中成藥也沒有依據(jù)確定其使用的合理性，在判定時根據(jù)個人經(jīng)驗或綜合業(yè)務(wù)素質(zhì)的高低來審核處方。為了保障兒童患者的用藥安全，有必要開展兒童患者使用中成藥的劑量合理性研究。本研究采用雙盲、簡單隨機(jī)抽樣的方法，以成都市婦女兒童中心醫(yī)院2019年1-6月的急診兒童處方作為樣本，進(jìn)行分析整理，從中尋找規(guī)律，以相關(guān)學(xué)科理論基礎(chǔ)知識結(jié)合臨床實際狀況研究兒童患者中成藥給藥劑量的方法，建立兒童中成藥劑量模型，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 抽樣方法

采用雙盲、簡單隨機(jī)抽樣的方法。按照患兒年齡 1～12個月(嬰兒期)、1～2歲(幼兒期)、3～5歲(學(xué)齡前期)、6～10歲(學(xué)齡期)進(jìn)行分析。

1.2 樣本量的估算

樣本量大小采用下列公式計算：

N=Z2×[P×(1-P)]/E2

式中N為樣本量；Z為置信水平下的Z統(tǒng)計量，E為調(diào)查誤差；P為目標(biāo)總體的比例期望值。取置信度為95%時，Z=1.96，E=3%，P=0.5時，N=1 067。故調(diào)查樣本量應(yīng)不低于1 067。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

收集2019年1月1日至6月30日我院急診藥房處方。排除不包含中成藥的處方及患兒為新生兒(0～28 d)的處方。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2007和SPSS 19.0軟件。先用K-S檢驗方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗，如果數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則取均數(shù)；如果數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，則在剔除最大值和最小值后，重新進(jìn)行檢驗，取均數(shù)，得出95%可信區(qū)間(95%CI)。

1.5 模型驗證

將收集處方患者的實際劑量和模型模擬劑量(最大劑量和最小劑量區(qū)間)作比對，計算模型數(shù)據(jù)覆蓋率，來驗證兒童中成藥用藥劑量模型的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 急診患兒使用中成藥年齡情況分析

本研究共收集處方124 206張，按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到樣本20 833張，中成藥在急診兒童的使用率為16.77%。樣本按兒童年齡段分布情況見表1。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中成藥在各年齡段患兒都有應(yīng)用，1～2歲、3～5歲兒童占比較高。

表1 患兒年齡分布情況

2.2 使用中成藥處方臨床診斷分析

急診就診患兒以呼吸道常見病如扁桃體炎、支氣管炎、上呼吸道感染、皰疹性咽峽炎、肺炎為主，在治療藥物的選擇上都包含了1種及以上的中成藥。見表2。

表2 使用中成藥處方的臨床診斷 張

2.3 急診患兒使用中成藥品種分析

在急診患兒中使用率最高的無兒童劑量中成藥依次為蒲地藍(lán)消炎口服液、橘半止咳顆粒、柴黃顆粒、止咳平喘口服液、去感熱口服液和三拗片。對排名前三的中成藥按照兒童各年齡段進(jìn)行用法用量統(tǒng)計分析，并在中醫(yī)醫(yī)師指導(dǎo)下排除用量不正確的處方后，查找規(guī)律，建立數(shù)學(xué)模型。見表3。

表3 中成藥品種統(tǒng)計表(n=20 833)

2.4 分年齡段藥品用法用量統(tǒng)計

低年齡段兒童劑量與高年齡段兒童劑量存在重疊交集，如三種藥品嬰兒期與學(xué)齡期兒童都有交集；低年齡段兒童，如嬰兒期、幼兒期的用藥劑量分布幅度寬；高年齡段兒童(學(xué)齡前期、學(xué)齡期)用藥劑量相對集中，用藥劑量頻率幅度窄。低年齡段患兒劑量有向右位移的趨勢，高年齡段患兒用法用量區(qū)間較集中位于圖中右方，逐漸接近成人用法用量。見圖1～3。

圖1 蒲地藍(lán)消炎口服液用藥劑量頻率分布

圖2 橘半止咳顆粒用藥劑量頻率分布

圖3 柴黃顆粒用藥劑量頻率分布

2.5 中成藥嬰幼兒用藥劑量模型

根據(jù)以上三種藥物各年齡段兒童用藥劑量的統(tǒng)計結(jié)果，排除未按說明書用藥的病例，并在中醫(yī)師指導(dǎo)下排除用量不正確的處方后，剔除最大值和最小值后，用K-S檢驗方法對各年齡段數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗，對單次用量進(jìn)行數(shù)學(xué)公式模擬，設(shè)置各年齡段的參數(shù)N，以成人劑量M為標(biāo)準(zhǔn)，得出適用于這三種藥物的中成藥兒童劑量模型，計算各年齡段的劑量范圍(最小劑量X-最大劑量Y)。三種藥物劑量模型見表4。

表4 三種中成藥劑量模型

模型的設(shè)置基于以下幾個基本原則：(1)年齡越小的患兒中成藥劑量越小，年齡越大的患兒中成藥劑量越大，直至與成人劑量一致；(2)同一年齡段患兒的中成藥劑量應(yīng)趨同；(3)排除掉離散值之后符合正態(tài)分布的真實世界劑量數(shù)據(jù)均認(rèn)為臨床治療有效安全；(4)用藥次數(shù)參照成人用藥次數(shù)。

最終得出可適用于以上三種藥物不同年齡兒童用藥劑量的數(shù)學(xué)模型公式為：

最小劑量公式：X=IF(N<0.9，M/6，IF(N<1，M/3，IF(N<3，M/3，IF(N<6，M/2，IF(N<=10，M/3*2)))))

最大劑量公式：Y=IF(N<0.9，M/6，IF(N<1，M/3，IF(N<3，M/2，IF(N<6，M/3*2，IF(N<=10，M)))))

其中N為年齡，M為成人劑量，X為最小劑量，Y為最大劑量。

蒲地藍(lán)消炎口服液每次劑量區(qū)間1～12個月[3.3，3.3]mL、1～2歲[3.3，5.0]mL、3～5歲[5.0，6.7]mL、6～10歲[6.7，10.0]mL。

橘半止咳顆粒每次劑量區(qū)間1～12個月[3.7，3.7]g、1～2歲[3.7，5.5]g、3～5歲[5.5，7.3]g、6～10歲[7.3，11.0]g。

柴黃顆粒每次劑量區(qū)間1～12個月[1.3，1.3]g、1～2歲[1.3，2.0]g、3～5歲[2.0，2.7]g、6～10歲[2.7，4.0]g。

3 討論

3.1 中成藥在兒童中使用的合理性判斷

兒童的生長發(fā)育是一個連續(xù)漸進(jìn)的動態(tài)過程，兒童的解剖、生理和心理等功能在不同的階段表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的規(guī)律性。在實際工作中將兒童年齡分為7期[5]，胎兒期藥物影響主要來自母體，新生兒期因涉及部分早產(chǎn)兒，用藥情況較為復(fù)雜，青春期已趨于成人用藥劑量，故未列入本研究范圍。本研究重點考察嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期的兒童中成藥劑量問題。

本研究收集我院急診部兒童患者使用中成藥的處方，涉及醫(yī)師36人，藥師6人。樣本臨床診斷的數(shù)據(jù)顯示此時間段兒童患者的疾病大部分是呼吸系統(tǒng)疾病。臨床處方的醫(yī)師整體為具有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育背景(西醫(yī))，經(jīng)過院內(nèi)中醫(yī)藥專項培訓(xùn)考核合格，具有開具中成藥的處方權(quán)。藥師有2人具有中醫(yī)藥學(xué)教育背景。

本次調(diào)查20 833張?zhí)幏街惺褂寐首罡叩娜N中成藥兒童用藥劑量統(tǒng)計結(jié)果可以看出：(1)同一年齡段兒童患者中成藥臨床治療的用法用量差別較大，最多的有12種用法，如1～12個月兒童患者使用橘半止咳顆粒，每次最大劑量8.00 g和最小劑量2.75 g之間。(2)在臨床治療過程中兒童患者藥品用量超過說明書成人用量，如3～5歲兒童使用橘半止咳顆?！?1 g，一日3次”，超出了說明書“一日2次，每次11 g”的用量。(3)個別嬰兒期兒童患者與學(xué)齡期兒童使用同一藥品的用法用量無差異。以上現(xiàn)象初步表明，在臨床治療中兒童患者使用中成藥的用法用量現(xiàn)狀存在一定的不合理性。

3.2 模型的設(shè)置

模型中兒童各年齡組的用藥區(qū)間由兩個數(shù)值界定的范圍構(gòu)成，最小劑量X稱為下限(藥物的有效量)，最大劑量Y稱為上限(藥物的安全劑量)。低年齡段的安全劑量與高年齡段兒童的有效量可以有交集重疊。考慮安全因素，低年齡組的用藥劑量區(qū)間應(yīng)相對窄，各年齡組的用藥區(qū)間收窄，區(qū)間內(nèi)的數(shù)據(jù)更精確。本次模型的設(shè)置只納入了一項年齡因素作為變量，未考慮患兒體質(zhì)量、體表面積、不同診斷、病情輕重等因素對中成藥用藥劑量的影響，但待后續(xù)收集大量數(shù)據(jù)后可詳細(xì)分析給出更精確的計算模型。但本次模型給出了各年齡組的用藥區(qū)間，可供臨床醫(yī)師在處方時根據(jù)劑量區(qū)間進(jìn)行調(diào)整。

3.3 模型的校正

對某一年齡段樣本量較小，或真實世界數(shù)據(jù)離散程度較大的數(shù)據(jù)集，由課題組根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)或臨床經(jīng)驗假設(shè)一個估計參數(shù)θ。估計參數(shù)θ引入后，應(yīng)使各年齡段兒童用藥劑量計算結(jié)果區(qū)間的最大劑量在最小劑量的基礎(chǔ)上增加30%～50%。重新設(shè)置的最小劑量(有效量)可以依據(jù)低年齡組的最大劑量(安全量)來定。

3.4 兒科藥學(xué)古籍循證

眾所周知，中醫(yī)藥對于兒科疾病的治療具有獨特的療效，且歷史悠久，為中華民族的繁衍昌盛作出了巨大貢獻(xiàn)。中成藥是中醫(yī)藥學(xué)體系的重要組成部分。如果我們要研究兒童患者使用中成藥的合理性及合理性的判定，就必須從兒科中醫(yī)藥學(xué)的源頭循證。中國宋代太醫(yī)丞錢乙是中醫(yī)兒科學(xué)的鼻祖，他的《小兒藥證直訣》是我國現(xiàn)存最早的兒科專著；小兒“五臟六腑，成而未全，全而未壯”的生理描述，“臟腑柔弱，易虛易實，易寒易熱”病理的記述，構(gòu)建了學(xué)科理論基礎(chǔ)[6]?；谶@種認(rèn)識又確立了治療應(yīng)“柔潤”不能“痛擊”的原則。元代著名兒科醫(yī)家曾世榮編撰《活幼心書》；大人小兒，病同一體，用藥施治，無逾古法，但小兒方劑則輕、少不等[7]。《幼幼集成》在小兒時疫證診治中提到“凡五六歲以上者，藥當(dāng)減半，一二三四歲者，四分之一可也。以腸胃柔脆，少有差誤，為禍更適，臨證尤宜力慎”[8]。以上傳統(tǒng)中醫(yī)兒科用藥重要簡述，說明了中成藥在兒童患者使用中也存在潛在危害。兒童用藥不同于成人?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)兒童的生理解剖表述“嬰幼兒期，各系統(tǒng)器官的生長發(fā)育雖然也在持續(xù)進(jìn)行，但是不夠成熟完善，尤其是消化系統(tǒng)常常難以適應(yīng)對大量食物的吸收，容易發(fā)生營養(yǎng)和消化紊亂等[9]”與中醫(yī)兒科奠基人錢乙的表述，雖然方式各異，但表達(dá)含義基本吻合。

從目前采集的樣本數(shù)據(jù)中及查閱的中醫(yī)古籍里受到啟發(fā)，兒童患者中成藥臨床合理使用的研究，需要繼承前人寶貴的診療理論和豐富的臨床經(jīng)驗，利用專業(yè)理論知識對臨床數(shù)據(jù)綜合分析研究，利用真實世界數(shù)據(jù)建立模型并應(yīng)用到臨床中，可在無法大規(guī)模實施中成藥兒童臨床試驗的情況下，為兒童使用中成藥的劑量提供參考。