布洛芬治療動脈導管未閉的療效及并發(fā)癥研究

孫玄，陳玲，周建華，高金枝，胡曉琳

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北武漢 430030)

動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)發(fā)病率與早產兒胎齡相關，國外研究指出，胎齡≥30 周早產兒PDA 發(fā)生率為10 %，而胎齡25～29 周早產兒PDA 發(fā)生率高達80%[1]。持續(xù)性PDA可導致早產兒血流動力學發(fā)生紊亂，產生一系列臨床癥狀，稱之為癥狀性動脈導管未閉(symptomatic patent ductus arteriosus, sPDA)，使患兒住院時間延長，嚴重者甚至危及生命[2-3]。目前國內外研究對早產兒PDA 的管理仍存在許多爭議，由于缺乏充足的循證醫(yī)學證據，對早產兒的PDA是否應進行干預、何時何種方式干預仍不明確，早期積極性干預與癥狀性治療的爭議仍然存在[4-5]。吲哚美辛和布洛芬均為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，為目前臨床上PDA一線治療藥物，文獻報道布洛芬治療PDA的成功率為70%～85%[6-7]。但目前少有研究探討布洛芬對早產兒sPDA和非癥狀性動脈導管未閉(non-symptomatic patent ductus arteriosus, nsPDA)的療效，及其對PDA相關并發(fā)癥發(fā)生率的影響。本研究旨在比較布洛芬治療早產兒sPDA和nsPDA的療效，同時對藥物治療后各組患兒PDA相關并發(fā)癥的發(fā)生情況進行分析，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月至2019年4月同濟醫(yī)院新生兒科收治的早產兒。納入標準：(1)胎齡<34周，生后24 h內入住新生兒科；(2)于生后第1周末完善超聲心動圖檢查并診斷為PDA；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)存在布洛芬用藥禁忌證之一，如血小板減少癥(血小板計數<50×109/L)、出血性疾病、少尿(每小時尿量<1 mL/kg)、血清肌酐升高(>1.8 mg/dL)、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)或腸穿孔[8]；(2)生后早期(1 周內)發(fā)生敗血癥、NEC 或死亡；(3)存在嚴重消化道或泌尿系統畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常；(4)合并需維持動脈導管持續(xù)開放的嚴重先天性心臟病如法洛四聯征等。研究期間共收治<34周早產兒1 044 例，其中252例生后第 1周診斷為PDA，納入研究。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準實施，患兒家長均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 sPDA診斷標準 具有以下6 項中3 項臨床表現，同時符合超聲心動圖診斷標準[9]。臨床表現：(1)胸骨左緣聞及收縮期或連續(xù)性雜音；(2)心前區(qū)搏動增強；(3)水沖脈；(4)安靜時心率>180 次/分；(5)無法解釋的呼吸狀況惡化；(6)胸部X線片顯示肺血管影增多及心臟擴大或肺水腫征象。超聲心動圖診斷標準：(1)左心房內徑/主動脈內徑≥1.5 mm；(2)肺動脈瓣舒張期返流；(3)動脈導管內徑>1.5 mm。

1.2.2 分組及治療方法 根據sPDA診斷標準將252例早產兒分為sPDA組94例和nsPDA組158例，nsPDA組根據住院期間是否接受過布洛芬治療分為nsPDA-1組(92例)和nsPDA-2組(66例)。

治療方法：sPDA 組和nsPDA-1 組患兒住院期間在診斷明確后均接受了口服布洛芬治療，布洛芬(上海強生制藥有限公司，布洛芬混懸滴劑15 mL，0.6 g)應用方法：首劑10 mg/kg，第2、3劑各5 mg/kg，口服，每日1次。且所有治療患兒均于生后第1周末至第2周應用布洛芬，并于療程結束后3 d內復查超聲心動圖。而nsPDA-2組早產兒在住院期間未給予藥物關閉動脈導管，生后第2周末或出院前均已復查超聲心動圖。

1.3 觀察指標

1.3.1 三組早產兒圍產期情況 比較三組早產兒胎齡、出生體質量、性別、分娩方式、小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)、胎膜早破>24 h及圍產期窒息的發(fā)生情況等。

1.3.2 三組早產兒動脈導管關閉率 記錄sPDA組和nsPDA-1組在接受口服布洛芬治療后的動脈導管關閉情況，并與nsPDA-2組未接受布洛芬治療動脈導管的關閉率進行比較。

1.3.3 三組早產兒PDA相關并發(fā)癥的發(fā)生情況 記錄三組早產兒診斷PDA后肺炎、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、喂養(yǎng)不耐受、Bell 分期Ⅱ期以上NEC、顱內出血(intraventricular hemorrhage, IVH)及急性腎損傷等PDA 相關并發(fā)癥發(fā)生情況。急性腎損傷診斷標準[10]：血清肌酐≥0.3 mg/dL或患兒血清肌酐最低值的150%，同時合并尿量減少[≤1 mL/(kg·h)]。喂養(yǎng)不耐受診斷需滿足以下任意1項[11]：(1)頻繁嘔吐，每天超過3 次以上；(2)奶量不增或減少，持續(xù)3 d以上；(3)胃殘余量超過上次喂養(yǎng)量的1/3或24 h胃殘余量超過總喂養(yǎng)量的1/4；(4)腹脹，24 h腹圍增加>1.5 cm伴有腸型；(5)胃內咖啡物，大便潛血陽性，第2周末每次喂入量<8 mL/kg。BPD、NEC 和IVH 診斷標準參照《實用新生兒學》第5 版診斷標準[10]。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料均進行正態(tài)性檢驗，不服從正態(tài)分布的數據采用M(Q1，Q3)描述，三組組間比較采用多個獨立樣本非參數檢驗Kruskal-Wallis 法。計數資料采用百分數描述，三組組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組早產兒圍產期情況比較

sPDA組患兒胎齡和出生體質量小于nsPDA-1組和nsPDA-2組(P<0.05)，但nsPDA-1組和nsPDA-2組患兒胎齡和出生體質量比較差異無統計學意義(P>0.05)。三組早產兒分娩方式、SGA、胎膜早破>24 h、圍產期窒息的發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組早產兒圍產期情況比較

2.2 三組早產兒動脈導管關閉率

口服布洛芬療程結束后，sPDA組52例患兒動脈導管關閉，關閉率為55.3%；nsPDA-1組81例患兒動脈導管關閉，關閉率為88.0%；nsPDA-2組復查超聲心動圖54例患兒動脈導管自然關閉，關閉率為81.8%。三組患兒比較差異有統計學意義(P<0.05)；sPDA組關閉率顯著低于nsPDA-1組和nsPDA-2組(P<0.05)，但nsPDA-1組和nsPDA-2組組間關閉率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 藥物治療后三組患兒PDA 相關并發(fā)癥發(fā)生情況比較

三組早產兒肺炎、BPD、喂養(yǎng)不耐受、NEC、IVH 及腎損傷發(fā)生率比較差異均有統計學意義(P<0.05)。sPDA 組肺炎、BPD、喂養(yǎng)不耐受、NEC 及IVH 的發(fā)生率高于nsPDA-1 組和nsPDA-2 組(P<0.05)，而nsPDA-1組和nsPDA-2組上述PDA并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；sPDA 組和nsPDA-1 組的腎損傷發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，但均高于nsPDA-2 組(P<0.05)。見表2。

表2 藥物治療后三組患兒PDA相關并發(fā)癥的比較 例(%)

3 討論

動脈導管未閉是早產兒的常見疾病，當通過動脈導管的左向右分流引起機體血流動力學紊亂，并出現一系列臨床癥狀時，稱為癥狀性動脈導管未閉(sPDA)。本研究結果提示，sPDA組患兒胎齡及出生體質量均小于nsPDA-1組和nsPDA-2組，差異有統計學意義(P<0.05)。胎齡越小，早產兒各器官系統發(fā)育越不成熟，持續(xù)的動脈導管未閉更易導致血流動力學紊亂，并產生臨床癥狀，使sPDA發(fā)生率增加。Dani C等[12]研究指出，胎齡越小早產兒，PDA發(fā)生血流動力學紊亂的比例越高，胎齡23～24 周、25～28 周早產兒發(fā)生sPDA的比例分別為70%和59%。因此，對于胎齡較小的早產兒，PDA持續(xù)存在應引起臨床高度重視，避免發(fā)展為sPDA。

目前國內外研究對早產兒PDA的治療時機和治療藥物選擇仍存在較大爭議。本研究選用目前臨床上較為常用的布洛芬作為PDA治療藥物，不少研究表明布洛芬和吲哚美辛在治療早產兒PDA方面的有效性相似，但布洛芬不良反應更少[13-15]。本研究結果顯示布洛芬治療療程結束后，sPDA組動脈導管關閉率明顯低于nsPDA-1組，而nsPDA-1組口服布洛芬后PDA關閉率與nsPDA-2組自然關閉率比較差異無統計學意義。因此，當早產兒PDA存在臨床癥狀時，藥物治療效果較差。Liebowitz M 等[16]的研究指出，早產兒PDA延遲性藥物治療較預防性藥物治療動脈導管關閉率顯著降低，PDA持續(xù)時間明顯延長。Conrad C等[17]也認為，當PDA出現臨床癥狀時再予藥物治療，患兒動脈導管關閉率較低。此外Dani C等[12]提示，胎齡越小，藥物治療血流動力學紊亂PDA的失敗率更高。而本研究sPDA組早產兒胎齡和出生體質量均明顯小于nsPDA-1組，提示小胎齡和低出生體質量也可能影響PDA治療成功率。因此，由于sPDA組早產兒藥物療效較差，對于胎齡越小、出生體質量越低的早產兒，應在出現臨床癥狀前盡早給予藥物干預PDA，以提高治療成功率；對于胎齡較大的nsPDA患兒，由于藥物治療與保守治療效果無明顯差異，可優(yōu)先選擇綜合干預措施來促進動脈導管關閉。

早產兒生后動脈導管持續(xù)開放早期即可出現明顯的左向右分流，導致肺循環(huán)血流量增加，易于發(fā)生肺充血、肺水腫甚至呼吸衰竭。El-Khuffash A等[18]指出，動脈導管分流量越大，BPD發(fā)生的風險越高。此外，Schena F等[19]也指出，sPDA持續(xù)時間每增加1周，BPD發(fā)生率增加約70%。動脈導管分流引起體循環(huán)血流量減少，可導致重要臟器如腸、腎和腦血流灌注不足，最終導致一系列并發(fā)癥，如喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能受損、IVH、腦室旁白質軟化(PVL)和腦癱等[20-21]。本研究指出，經過藥物治療后，sPDA組患兒肺炎、BPD、喂養(yǎng)不耐受、NEC及IVH的發(fā)生率均高于nsPDA-1組和nsPDA-2組，而nsPDA-1組與nsPDA-2組早產兒上述并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示sPDA早產兒經口服布洛芬治療后各種并發(fā)癥發(fā)生率仍較nsPDA 早產兒高，口服布洛芬治療并不能降低sPDA患兒相關并發(fā)癥的發(fā)生率。研究指出，sPDA或延遲性藥物治療可導致相關并發(fā)癥如肺出血、重度IVH、慢性肺部疾病、腦血流紊亂及心力衰竭等發(fā)生率明顯升高[22]。Kluckow M等[23]選擇胎齡<29周的早產兒，于生后12 h內完善超聲心動圖診斷PDA后立即給予吲哚美辛治療，結果發(fā)現，生后早期吲哚美辛治療較出現癥狀后藥物治療可顯著降低肺出血和IVH的發(fā)生率。因此，由于sPDA藥物治療并發(fā)癥發(fā)生率較高，對于早產兒尤其是胎齡較小的早產兒，sPDA應重視早發(fā)現、早治療，盡可能避免更多、更嚴重的并發(fā)癥發(fā)生。此外，本研究證實，sPDA組和nsPDA-1組的腎損傷發(fā)生率比較差異無統計學意義，但均顯著高于nsPDA-2組。布洛芬作為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，血管收縮作用顯著，可導致腎臟血供減少，從而發(fā)生少尿、腎損傷甚至腎衰竭[14]，因此在口服布洛芬治療PDA的同時需密切監(jiān)測患兒尿量及腎功能的變化。

綜上所述，本研究認為胎齡及出生體質量越小的早產兒，sPDA發(fā)生率越高；sPDA早產兒出生1周后口服布洛芬治療其療效低于nsPDA患兒，并較后者更容易出現相關并發(fā)癥(肺炎、BPD、喂養(yǎng)不耐受、NEC 及IVH)。提示胎齡越小、體質量越低早產兒發(fā)生sPDA的風險越高，故應考慮盡早給予藥物及綜合干預措施來促進動脈導管關閉，提高極早早產兒的存活率和降低遠期并發(fā)癥發(fā)生率。