自擬清源生化湯對膿毒癥（氣虛血瘀證）患者凝血指標及預后的影響

周智恩 盧 萍 姚 娟 徐文豪 簡旖沫 馬 瑤 包牧龍

（四川省成都市第一人民醫(yī)院，四川 成都 610017）

膿毒癥是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙，其發(fā)病率高，病情演變復雜，進展迅速，病死率居高不下［1］。而凝血功能障礙不僅是膿毒癥的嚴重并發(fā)癥之一，而且貫穿于其始終，在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［2］。目前對膿毒癥患者凝血功能障礙是否需要進行抗凝治療仍存在爭議，臨床救治極為困難［3］，針對膿毒癥凝血功能障礙的研究已成為危重醫(yī)學領(lǐng)域的熱點和難點。近年來眾多研究表明中醫(yī)藥治療對炎癥和凝血具有雙重調(diào)節(jié)的作用，臨床辨證應(yīng)用清源生化湯干預膿毒癥多有報道［4］，在治療感染性疾病與凝血功能障礙方面具有一定的優(yōu)勢。因此本研究采用自擬清源生化湯治療膿毒癥凝血功能障礙患者。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：膿毒癥及凝血功能障礙參照《膿毒癥和感染性休克第三版國際共識定義（sepsis-3）》［3］中的診斷標準。中醫(yī)辨證標準參照《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》［5］，辨證均屬氣虛血瘀證。納入標準：符合中西醫(yī)診斷標準；年齡≥18歲；簽署知情同意書。排除標準：過敏體質(zhì)及對中藥過敏者；存在消化道出血或顱內(nèi)出血者；妊娠及哺乳期婦女；正在使用抗凝劑或其他活血化瘀類藥物者；治療未超過48 h死亡或出院者；患有免疫系統(tǒng)疾病或近期內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑者。

1.2 臨床資料 選擇2018年3月至2020年3月四川省成都市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科（ICU）收治的膿毒癥凝血功能障礙患者80例。其中男性47例，女性33例；年齡18～89歲，平均（74.84±8.94）歲。按隨機數(shù)字表法分為對照與治療組各40例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（n）

1.3 治療方法 對照組依照2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克治療指南［6］進行西醫(yī)常規(guī)治療，包括早期液體復蘇，抗感染，抗休克，控制血糖，器官支持和基礎(chǔ)病因治療等，避免使用影響凝血功能的藥物。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服或鼻飼自擬清源生化湯：黃芪30 g，水牛角30 g，生地黃15 g，赤芍30 g，牡丹皮10 g，川芎10 g，莪術(shù)8 g。每日1劑，水煎取汁200 mL，早晚各100 mL。兩組均連續(xù)治療7 d為1個療程，1個療程后評價療效。

1.4 觀察指標 1）檢測患者治療前后凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體、血小板計數(shù)（PLT）、白細胞計數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CPR）和降鈣素原（PCT）等指標的變化。2）治療前后進行急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、膿毒癥相關(guān)序貫性器官衰竭（SOFA）評分。3）記錄患者ICU住院時間、多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率和28 d內(nèi)病死率。

1.5 療效標準 兩組治療前后根據(jù)《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則》［7］對中醫(yī)證候療效進行分級量化評分，主要癥狀體征包括：神疲乏力、氣短、疼痛固定、脈絡(luò)瘀血。按照“無”“輕度”“中度”“重度”分別計為 0、2、4、6分，分值越高，代表癥狀越嚴重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療后兩組神疲乏力、氣短、疼痛固定、脈絡(luò)瘀血證候積分較治療前均下降（P<0.05），且治療組治療后證候積分均低于對照組（P<0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05，??P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05，△△P<0.01。下同。

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后神疲乏力2.01±0.03 0.70±0.08*△2.04±0.25 1.15±0.18*氣短1.84±0.22 0.56±0.10*△1.80±0.21 1.26±0.16*疼痛固定3.68±0.88 0.78±0.16*△3.98±0.86 1.22±0.28*脈絡(luò)瘀血3.88±0.83 0.64±0.18*△3.91±0.85 1.08±0.27*

2.2 兩組治療前后凝血功能指標比較 見表3。治療后兩組PT、APTT、INR、Fib、D-二聚體較治療前均下降（P<0.05或P<0.01），PLT較治療前均升高（P<0.05或P<0.01），且治療組優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01）。

表3 兩組治療前后凝血功能指標比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能指標比較（±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后PT（s）21.60±1.28 16.00±1.08**△△21.80±1.46 19.20±1.38*APTT（s）88.62±17.08 55.32±15.28**△△88.24±15.86 79.40±12.68*INR 1.54±0.26 1.29±0.20*△1.76±0.23 1.64±0.21*Fib（g/L）7.84±1.20 2.86±0.88**△△7.80±1.23 5.54±1.12*D-二聚體9.96±3.30 2.55±1.68**△△9.80±3.48 6.40±2.42*PLT（×109/L）78.32±18.46 125.78±18.50**△△79.45±17.64 95.45±18.50*

2.3 兩組治療前后炎癥指標比較 見表4。治療后兩組WBC、CRP、PCT較治療前均下降（P<0.01），且治療組低于對照組（P<0.01）。

表4 兩組治療前后炎癥指標比較（±s）

表4 兩組治療前后炎癥指標比較（±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后WBC（×109/L）19.80±2.70 7.49±0.78**△△20.30±3.53 12.74±4.09**CRP（mg/L）109.04±35.38 21.26±9.32**△△108.90±35.69 65.43±13.40**PCT（ng/m L）12.58±3.19 1.14±0.57**△△11.40±3.28 6.30±1.29**

2.4 兩組APACHEⅡ評分、SOFA評分比較 見表5。治療后兩組APACHEⅡ評分、SOFA評分較治療前均下降（P<0.05），且治療組低于對照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分±s）

表5 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ評分22.80±2.40 10.28±1.86*△22.56±2.46 15.36±2.06*SOFA評分8.65±1.45 5.50±1.08*△8.76±1.62 7.64±1.58*

2.5 兩組預后比較 見表6。治療組ICU住院時間明顯短于對照組（P<0.05），對照組治療后MODS發(fā)生率和28 d病死率高于治療組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表6 兩組治療后ICU住院時間、MODS發(fā)生率和28 d病死率比較

3 討 論

膿毒癥是我國乃至全球危重癥領(lǐng)域普遍面臨的難題，在ICU的發(fā)生率為6%～30%，平均住院病死率17.9%，重癥膿毒癥病死率達25%～30%，膿毒性休克甚至達到40%～50%，已成為主要的公共健康問題［6］?；谀摱景Y極高的患病率和病死率，為遏制其逐年攀升及蔓延的趨勢，已越來越多地受到臨床和科研工作者的廣泛關(guān)注和高度重視［8］。

盡管經(jīng)歷了近20年“拯救膿毒癥運動”的不懈努力和推動，膿毒癥的預后仍不甚理想［9］。膿毒癥發(fā)病機制涉及機體過度炎癥反應(yīng)與凝血功能異常，炎癥和凝血兩大系統(tǒng)交互影響，被認為是膿毒癥最根本的病理改變，也是誘發(fā)膿毒癥休克和MODS的核心因素［10］。膿毒癥時，失控的炎癥反應(yīng)和紊亂的凝血狀態(tài)可以相互作用，相互促進，導致膿毒癥伴器官功能障礙［11］。凝血功能障礙是膿毒癥向嚴重膿毒癥、膿毒性休克，甚至MODS惡化進程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［12］，且與膿毒癥患者病情危重程度及預后存在密不可分的關(guān)系。因此，及時有效地改善凝血功能異常，阻斷膿毒癥的進展具有重要的作用［13］。因膿毒癥患者的年齡、體質(zhì)不同，疾病階段不一，病灶多樣，疾病發(fā)展方向各異等，個體化的治療存在極大的障礙。而中醫(yī)藥從整體出發(fā)，辨證施治，對各個環(huán)節(jié)進行調(diào)控，并阻斷其間的惡性循環(huán)，改善患者預后。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組癥狀、體征評分均較治療前顯著降低，凝血功能均有一定改善，但治療組各指標改善程度明顯優(yōu)于對照組，且基本恢復正常范圍，APTT維持在正常值的1～1.5倍，這與現(xiàn)代醫(yī)學對膿毒癥抗凝治療的理想目標相一致。與治療前比較，兩組治療后炎癥指標均顯著降低，且治療組各指標均明顯低于對照組。隨著凝血功能的糾正，炎癥的控制，氣血運行順暢，各器官功能及機體狀態(tài)亦有所改善。治療組治療后APACHEⅡ和SOFA評分下降更為明顯。治療組ICU住院時間更短，而對照組的MODS發(fā)生率和28 d病死率更高于治療組，但差異無統(tǒng)計意義，其原因可能與樣本量不足有關(guān)。

膿毒癥凝血功能障礙患者從中醫(yī)角度講屬于血瘀證，氣虛血瘀證之瘀作用于機體臨床表現(xiàn)往往以神疲乏力、氣短、疼痛固定、脈絡(luò)瘀血，舌紫暗或有瘀斑，脈數(shù)澀等為主。有關(guān)膿毒癥之瘀的辨證體系各家爭鳴，究其形成原因，萬變不離其宗，氣虛血瘀證乃“因虛感邪而發(fā)”，正氣虛衰，氣虛無力推動血行而致瘀，血瘀又阻遏氣機運行，如此形成惡性循環(huán)。正所謂“血隨氣行”“氣為血之帥”。唐容川《血證論》謂“瘀血不去，新血不生”，亦云“凡系離經(jīng)之血，與營養(yǎng)周身之血已睽絕不合，此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化權(quán)，故凡血證，總以祛瘀為要”?！梆觥薄疤摗倍呙芮邢嚓P(guān)，相互轉(zhuǎn)化，相互滋生而阻滯脈絡(luò)為患，故本研究以益氣、扶正、化瘀為治療之旨。

本研究以自擬清源生化湯治療氣虛血瘀證膿毒癥凝血功能障礙，方中黃芪補氣生血，扶助正氣，益氣以助血行，取其“正氣存內(nèi)，邪不可干”“氣為血帥，氣行則血行”之意；水牛角清心解毒，心火得清，則諸火皆平，正所謂“除暴安良，去其邪以存其正”；生地黃滋陰涼血清熱，協(xié)助水牛角解血分之熱毒，二者相伍，熱清則血不受其煎灼，血脈通暢；牡丹皮、赤芍清熱涼血，祛瘀止痛；川芎活血行氣，莪術(shù)破血祛瘀，行氣止痛，其力峻效宏。諸藥相伍共奏益氣攝血，涼血散瘀，瀉毒存陰，破瘀通脈，達到氣機暢，熱毒清，瘀血除，新血生之功效?，F(xiàn)代藥理學研究證實，黃芪可以增強B淋巴細胞，T淋巴細胞的免疫功能，還有良好的增強心肌收縮力的抗炎、抗菌作用［14］?；钛鏊幬锊粌H具有抗凝，保護多種凝血因子不被激活，減少血小板聚集，改善微循環(huán)作用，還具有拮抗炎癥細胞因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制白細胞、血栓素等有害血管活性介質(zhì)的作用，從而減輕嚴重膿毒癥的癥狀，遏制病情進展［15-16］。

綜上所述，膿毒癥凝血功能障礙在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用自擬清源生化湯，能顯著改善患者凝血功能，降低病死率，具有較好的療效。在今后的研究中，仍需繼續(xù)深入探討中醫(yī)藥治療膿毒癥的新方法、新途徑，以期為膿毒癥凝血功能障礙的治療提供幫助。