糖尿病對(duì)高電壓脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的影響分析 *

楊 婧 劉榮國(guó) 馮淑秀 羅 凱 姚 昕 陳志吉 張光輝 翁澤林△

（廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院1 疼痛科；3 質(zhì)控科，廈門 361021；2 福建省立醫(yī)院疼痛科，福州 350001）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是臨床上常見的神經(jīng)病理性疼痛，由水痘-帶狀皰疹病毒感染后產(chǎn)生的神經(jīng)損害，其主要表現(xiàn)為持續(xù)性或陣發(fā)性針刺樣、燒灼樣、刀割樣或電擊樣疼痛[1,2]。此類疼痛劇烈而頑固，高發(fā)于免疫力下降的人群，其預(yù)后與病人的年齡、體質(zhì)和恢復(fù)能力相關(guān)[3]。臨床上的治療手段很多，但常觀察到皮損嚴(yán)重的帶狀皰疹病人，綜合各種辦法治療后仍療效欠佳，反復(fù)劇烈疼痛，嚴(yán)重影響病人的生活、工作和情緒[4]，尤其是合并糖尿病的PHN 病人，皮損康復(fù)慢，疼痛程度強(qiáng)，治療預(yù)后差。脈沖射頻作為治療PHN 的手段之一，已被臨床證實(shí)療效良好，可有效緩解病人的誘發(fā)性神經(jīng)痛[5,6]。Fang 等[7]的研究顯示，高電壓的脈沖射頻，對(duì)三叉神經(jīng)痛的治療效果比標(biāo)準(zhǔn)脈沖射頻較好。陳吉祥等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高電壓的脈沖射頻相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的脈沖射頻，對(duì)帶狀皰疹后肋間神經(jīng)痛病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率、緩解疼痛、改善睡眠質(zhì)量等方面均有更好的療效。本課題組既往研究也表明，高電壓的脈沖射頻對(duì)預(yù)防PHN 有明顯的效果[9]。目前尚未有研究針對(duì)糖尿病合并PHN 病人的高電壓脈沖射頻治療。本研究擬觀察高電壓脈沖射頻治療合并糖尿病的PHN 病人的療效。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(2014003)，選取2017 年6 月至2019 年6月廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院疼痛科及福建省立醫(yī)院疼痛科收住院的PHN 病人中共83 例病人入選此次試驗(yàn)，其中糖尿病組34 例，無(wú)糖尿病組49 例。納入病人均于治療前仔細(xì)閱讀知情同意書，理解并同意我科治療方法。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性頸、胸、腰段PHN 病人，病程均大于30 天，少于6 個(gè)月；②入院前疼痛數(shù)字評(píng)分法 (numeric rating scale, NRS)評(píng)分≥5。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除因嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等疾病不能耐受微創(chuàng)手術(shù)者；②無(wú)法配合NRS 及睡眠質(zhì)量評(píng)分 (quality of sleep, QS)者；③有復(fù)雜合并癥者；④治療期間同時(shí)使用硬膜外連續(xù)阻滯或臭氧大自血等治療者。

2.高電壓脈沖射頻治療方法

根據(jù)病人神經(jīng)痛范圍，確定相應(yīng)受損的神經(jīng)節(jié)段。通過CT 定位確定相應(yīng)的椎間孔，根據(jù)影像設(shè)計(jì)確定穿剌點(diǎn)和穿刺路徑，每個(gè)椎間孔穿刺兩個(gè)點(diǎn)。采用18G Baylis 射頻穿刺套針（裸露端10 mm）。根據(jù)設(shè)計(jì)好的穿刺路徑，在CT 引導(dǎo)下穿刺雙針到達(dá)相應(yīng)椎間孔位置，回抽無(wú)血無(wú)液，連接射頻治療儀設(shè)置感覺測(cè)試模式(100 Hz, 1.0 ms)，刺激電流約為0.3 V，詢問病人原有疼痛區(qū)域是否出現(xiàn)異感，以引出原有疼痛區(qū)域相應(yīng)神經(jīng)根范圍異感為針尖到位，固定好針尖位置。位置確認(rèn)后連接雙極射頻，設(shè)置參數(shù)為：脈沖射頻電壓100 V，頻率1 Hz，溫度42℃，脈寬10 ms，時(shí)間300 s。300 s 結(jié)束后拔針消毒包扎，平車送返病房。

同時(shí)口服曲馬多緩釋片50 mg, q12 h，治療后行疼痛評(píng)估，若NRS ≥3 時(shí)，口服曲馬多緩釋片100 mg, q12 h 補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，若仍然NRS ≥3，每次增加 50 mg，若NRS < 3，每次減少50 mg，直至停藥。如疼痛緩解不佳，仍然NRS ≥3，則復(fù)合口服加巴噴丁0.1 g, q8 h，第2 天增加至 0.2 g, q8 h，第3 天加量至 0.3 g, q8 h。出院后囑病人門診復(fù)診或電話回訪，若疼痛逐步緩解，NRS < 3 時(shí)，按照先減加巴噴丁，再減曲馬多的順序，每日減少加巴噴丁口服量，每次 0.1 g, q8 h，保持NRS < 3。曲馬多先減50 mg, q12 h，直至最后完全停藥。

3.觀察指標(biāo)

采用NRS 評(píng)分記錄疼痛強(qiáng)度變化，將一條直線分10 段，0 分為無(wú)痛，10 分為最劇烈的疼痛，讓病人在描述24 小時(shí)內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛數(shù)字上畫圈。采用QS 評(píng)分評(píng)估病人的睡眠質(zhì)量，0 分表示睡眠未受影響，4 分表示完全無(wú)法入睡。分別統(tǒng)計(jì)兩組病人治療前、治療后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 評(píng)分情況和治療后用藥情況及治療后6 月的睡眠質(zhì)量評(píng)分，統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥發(fā)生率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SAS 9.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料用數(shù)量及百分比表示，組內(nèi)治療前后及組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用方差分析，P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較

糖尿病組34 例，其中男性16 例，女性18 例，合并高血壓病比例為32.3%。無(wú)糖尿病組49 例，其中男性21 例，女性28 例，合并高血壓病比例為18.3%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組在年齡、性別、神經(jīng)痛節(jié)段分布比例、是否合并高血壓病、病程及住院天數(shù)等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表1）。

2. 兩組病人治療前后NRS 評(píng)分比較

兩組病人入院前NRS 評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與治療前相比，兩組病人治療后1 周、1 月、3 月及6月NRS 評(píng)分均有明顯降低(P< 0.01)。與無(wú)糖尿病組比較，糖尿病組病人NRS 評(píng)分在治療后1周、1 月、3 月及6 月均較高（P< 0.05，見表2）。

表2 兩組病人治療前后不同時(shí)間點(diǎn)NRS 評(píng)分比較Table 2 The comparison of NRS between two groups at different time points

3. 兩組病人治療后6 月用藥情況比較

與無(wú)糖尿病組相比，糖尿病組在治療后1 周、1 月、3 月時(shí)曲馬多緩釋片的使用率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后6 月時(shí)，與無(wú)糖尿病組相比，糖尿病組的曲馬多使用率較高（P< 0.05，見表3）。與無(wú)糖尿病組相比，糖尿病組在治療后1 周、1 月、3 月及6月時(shí)加巴噴丁的使用率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表4）。

表3 兩組病人治療后不同時(shí)間點(diǎn)曲馬多緩釋片的使用情況 [n (%)]Table 3 The comparison of patients received tramadol between two groups at different time points [n (%)]

表4 兩組病人治療后不同時(shí)間點(diǎn)加巴噴丁的使用情況 [n (%)]Table 4 The comparison of patients received gabapentin between two groups at different time points [n (%)]

4. 兩組病人治療前后睡眠質(zhì)量評(píng)分比較

與無(wú)糖尿病組相比，糖尿病組在治療后6 月時(shí)的睡眠質(zhì)量改善明顯較差，治療后6 月的QS 評(píng)分糖尿病組為(1.5±1.6)，無(wú)糖尿病組為(0.4±1.0)，兩組間相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05)。

5. 所有入組病人均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后3例（無(wú)糖尿病組2 例，糖尿病組1 例）出現(xiàn)輕度胸肋區(qū)麻木，均逐漸自行緩解。

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是水痘-帶狀皰疹病毒感染后最主要的并發(fā)癥，表現(xiàn)為難以忍受的重度疼痛，影響睡眠、日常生活及工作[10]。主要多發(fā)于高齡、合并基礎(chǔ)病、免疫功能差的病人，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前臨床治療方法雖然較多，但效果往往欠佳，疼痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，病人常需要長(zhǎng)期口服強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，甚至行神經(jīng)毀損術(shù)等進(jìn)行治療，但易伴發(fā)局部皮膚麻木感[10]。

近年來(lái)，脈沖射頻治療用于神經(jīng)病理性疼痛取得較好療效，已逐步引起臨床醫(yī)師的重視。脈沖射頻主要優(yōu)勢(shì)在于電流、電壓及溫度可控，運(yùn)用該技術(shù)的過程中可盡量避免對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并發(fā)癥少，安全系數(shù)高，可重復(fù)治療[11,12]。脈沖射頻治療是間斷性的高頻電流，短時(shí)作用于神經(jīng)組織，抑制背根神經(jīng)C 纖維興奮性的傳入，同時(shí)脈沖電流可以上調(diào)背根神經(jīng)元c-Fos 基因表達(dá)與神經(jīng)突觸改變，這些機(jī)制均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)可塑性改變，這可能是脈沖射頻針對(duì)脊神經(jīng)根處背根神經(jīng)節(jié)，在痛覺的外周長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛機(jī)制中起作用的機(jī)制。但臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)脈沖射頻(42℃)治療后，部分病人仍有明顯疼痛或短期復(fù)發(fā)率高。有研究顯示在三叉神經(jīng)痛的治療中，提高脈沖射頻的電壓從而提高電場(chǎng)強(qiáng)度，可能會(huì)顯著提高脈沖射頻的療效[13]。Teixeira 等[14]研究提示脈沖射頻時(shí)場(chǎng)強(qiáng)同治療效果呈正相關(guān)。Wan 等[15]應(yīng)用100 V 高電壓脈沖射頻治療PHN，發(fā)現(xiàn)高電壓可以提供高場(chǎng)強(qiáng)，明顯提高對(duì)PHN 的鎮(zhèn)痛效果，減少?gòu)?fù)發(fā)率，并且高電壓治療后無(wú)明顯神經(jīng)損害表現(xiàn)。陳吉祥等[8]的研究也顯示，用高電壓脈沖射頻治療后的疼痛緩解率和療效維持優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)脈沖射頻治療，提高PHN 的鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果顯示，與入院前NRS 評(píng)分相比，兩組治療后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，說(shuō)明高電壓脈沖射頻治療對(duì)于兩組PHN病人的NRS 評(píng)分均有改善。同時(shí)高電壓脈沖射頻治療，治療后用藥量減少，治療后1 月、3 月及6 月用藥（加巴噴丁或曲馬多緩釋片）比例均有下降（A組為29.4%，B 組為18.3%）。本研究結(jié)果說(shuō)明兩組病人經(jīng)治療后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，疼痛評(píng)分逐漸降低，術(shù)后用藥、睡眠情況改善，未見復(fù)發(fā)趨勢(shì)。提示高電壓脈沖射頻治療對(duì)PHN 總體有效率高，是治療PHN 的有效治療手段之一。

Kapural 等[16]研究表明，相比單極射頻，雙極射頻能產(chǎn)生的作用范圍更廣。椎間孔直徑大，單射頻針射頻范圍相對(duì)較小，雙針可以增加針與神經(jīng)的接觸機(jī)會(huì)，射頻效果較徹底，減少?gòu)?fù)發(fā)率。同時(shí)雙針可以減少調(diào)針的次數(shù)，相對(duì)減少病人的痛苦和接收的 CT 輻射量。綜上考慮，故而本研究采用雙極脈沖射頻模式。

臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人發(fā)展成PHN 比例大，并且治療難度系數(shù)大。本研究中，與無(wú)糖尿病組病人相比，糖尿病組病人在治療后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 評(píng)分均較高。與無(wú)糖尿病組相比，糖尿病組在治療后6 月時(shí)的睡眠質(zhì)量改善明顯較差。說(shuō)明高電壓脈沖射頻治療PHN，糖尿病組的鎮(zhèn)痛效果較無(wú)糖尿病組差。分析高電壓脈沖射頻治療糖尿病病人效果欠佳原因，可能與糖尿病周圍神經(jīng)病變的分子生物學(xué)機(jī)制相關(guān)：①對(duì)神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制的研究顯示，TNF-α 通過激活 P38MAPK、c-JNK 及NF-κB 等下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)緩激肽、P 物質(zhì)等致痛物質(zhì)，促 IL-1β 及IL-6 等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，參與了神經(jīng)病理性疼痛的形成[17～21]；②有研究表明帶狀皰疹病人TNF-α 及IL-6的水平急性期升高，并且發(fā)生PHN 者升高更顯著，表明TNF-α 及IL-6 可能參與了PHN 神經(jīng)病理性疼痛的形成[22,23]；③糖尿病本身即可能引發(fā)血清NF-κB、TNF-α 及IL-6 水平的改變，加重神經(jīng)損傷，發(fā)展成糖尿病神經(jīng)病理性疼痛[24～26]；④高血糖狀態(tài)可促使關(guān)鍵酵素引物的生成，提高一氧化氮生物利用度，從而使超氧化合物及一氧化氮增多，進(jìn)一步形成亞硝酸鹽，損害神經(jīng)細(xì)胞[27,28]。綜上分析，糖尿病本身引起的神經(jīng)損害，可能會(huì)對(duì)PHN 病人的恢復(fù)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致高電壓脈沖射頻治療雖然有效，但效果較無(wú)糖尿病的PHN 病人欠佳。

本研究結(jié)果提示，糖尿病是PHN 預(yù)后不佳的重要危險(xiǎn)因素之一。經(jīng)高電壓脈沖射頻治療，糖尿病病人脈沖射頻效果欠佳，但仍然有效。PHN 的臨床治療療效仍需提高，脈沖射頻治療是目前較為有效、安全的治療手段之一，尤其針對(duì)糖尿病病人有明顯的優(yōu)勢(shì)。目前本研究尚存在病例數(shù)少，隨訪時(shí)間短等不足，并且本研究只研究了單次脈沖射頻治療的情況，針對(duì)合并糖尿病的PHN 病人，若進(jìn)行二次或多次脈沖射頻治療是否獲益，值得進(jìn)一步擴(kuò)大臨床應(yīng)用以觀察確切療效及長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。