自制施源器固定器在宮頸癌三維近距離放射治療中的應(yīng)用

陳仁金，楊蕾，譚龍婧，楊波，石翔翔

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000

引言

宮頸癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤之一，在全世界的發(fā)病率與死亡率居女性惡性腫瘤第4位[1]。我國(guó)宮頸癌的年發(fā)病例數(shù)為9.89萬(wàn)，年死亡例數(shù)為3.05萬(wàn)[2]。外照射結(jié)合近距離放射治療是局部晚期宮頸癌根治性放療的標(biāo)準(zhǔn)模式，而施源器是宮頸癌近距離治療不可缺少的工具[3‐6]。圖像引導(dǎo)近距離治療（Image‐Guided Brachytherapy，IGBT）是近年來(lái)宮頸癌近距離治療模式的重大突破，其靶區(qū)概念從傳統(tǒng)的A點(diǎn)處方劑量演變成了三維的劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）參數(shù)，通過(guò)靶區(qū)勾畫(huà)、施源器重建、劑量?jī)?yōu)化，使宮頸癌的治療取得了更好的效果并降低了并發(fā)癥的發(fā)生[7‐12]。但在實(shí)施IGBT的過(guò)程中，轉(zhuǎn)運(yùn)患者、患者疼痛等因素可能導(dǎo)致施源器在體內(nèi)發(fā)生移位，而近距離治療的物理劑量分布遵循平方反比定律，施源器移位將影響實(shí)際治療的劑量精度，造成腫瘤局部劑量缺失或危及器官（Organ at Risk，OAR）受量增加等嚴(yán)重后果。該試驗(yàn)的目的是通過(guò)評(píng)估在宮頸癌患者IGBT中使用自制施源器固定器的安全性和可行性，通過(guò)比較施源器位置變化情況評(píng)估施源器固定器的應(yīng)用價(jià)值，為實(shí)現(xiàn)IGBT精確治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 自制施源器固定器

在轉(zhuǎn)移床板的一端設(shè)置施源器固定器，包括設(shè)置在床體上用于調(diào)節(jié)固定立柱子高度和位置的架體，固定立柱包括套設(shè)在架體上的連接桿和設(shè)置在連接桿端部的安裝部分，安裝部分內(nèi)設(shè)有用于套插施源器的轉(zhuǎn)動(dòng)裝置，施源器上位于轉(zhuǎn)動(dòng)裝置的兩端套設(shè)有鎖緊螺母。該施源器固定裝置對(duì)施源器的位置和角度進(jìn)行有效的固定，防止在轉(zhuǎn)運(yùn)和治療過(guò)程中，施源器出現(xiàn)位移等情況，見(jiàn)圖1。

圖1 施源器固定裝置結(jié)構(gòu)

1.2 儀器設(shè)備

Lightspeed螺旋CT模擬定位機(jī)（美國(guó)通用公司）；Oncentra V4.3后裝治療計(jì)劃系統(tǒng)（荷蘭核通公司）；Micro‐selectron型高劑量率后裝機(jī)（荷蘭核通公司）；標(biāo)準(zhǔn)Fletcher三管施源器（荷蘭核通公司）。

1.3 患者資料

選取2017年1—12月在該院治療的宮頸癌根治性放療患者40例，年齡43～68歲，平均年齡54.63歲，病理類型為鱗癌，分期Ⅱ～Ⅳ（2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期）。該試驗(yàn)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。要求入組患者：東部腫瘤協(xié)作組狀態(tài)評(píng)分達(dá)到0～1分，無(wú)明顯禁忌癥，婦檢結(jié)果顯示患者的陰道伸展性適合施源器放置。所有患者分為試驗(yàn)組（n=20，使用自制固定器）和對(duì)照組（n=20，使用膠帶常規(guī)固定），計(jì)劃于外照射結(jié)束后行5次IGBT（單次物理劑量為6 Gy）。

1.4 IGBT定位

患者均先置入尿管排空膀胱，醫(yī)師完成施源器放置后進(jìn)行施源器固定：試驗(yàn)組患者使用自制裝置固定，對(duì)照組患者使用膠帶常規(guī)固定。將患者推入CT模擬定位室，向膀胱注入150 mL生理鹽水，使用CT模擬機(jī)進(jìn)行定位掃描，層間距2.5 mm，掃描范圍上起宮腔管頂端上3 cm水平，下至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm，掃描結(jié)束后將患者推入準(zhǔn)備室等待治療。為保障患者安全和避免施源器發(fā)生移動(dòng)，整個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程均使用專用轉(zhuǎn)運(yùn)床。

1.5 計(jì)劃制作和執(zhí)行

所有患者的靶區(qū)勾畫(huà)工作均由同一高年資醫(yī)師根據(jù)歐洲放射治療與腫瘤協(xié)會(huì)婦科協(xié)作組推薦方案在Oncentra后裝計(jì)劃系統(tǒng)中完成，要求如下：

（1）靶區(qū)：高危臨床靶區(qū)（High Risk Clinical Target Volume，CTVhr）包括可見(jiàn)的腫瘤病灶和全部宮頸區(qū)域，中危臨床靶區(qū)（Intermediate Risk Clinical Target Volume，CTVir）包括CTVhr及不同安全邊界防止?jié)撛诘膫鞑?，即CTVhr在前后方向外擴(kuò)5 mm（考慮CTVhr前后方向?yàn)榘螂缀椭蹦c等正常組織限制），在上下左右方向外擴(kuò)10 mm。

（2）OARs：包括膀胱、直腸、小腸和乙狀結(jié)腸。物理師制作并依據(jù)CTVhr‐D90（即90%體積CTVhr所接受的最小劑量）為6 Gy和QAR‐D2cc（即2 cm3正常組織所接受的最小劑量）小于處方劑量80%等限制要求來(lái)優(yōu)化近距離放療計(jì)劃，根據(jù)DVH圖評(píng)估靶區(qū)和OARs的劑量情況。結(jié)合外照射聯(lián)合IGBT，要求最終CTVhr‐D90等效生物劑量（Biologically Equivalent Dose，BED）到達(dá)80～90 Gy，膀胱D2cc‐BED小于90 Gy，直腸、小腸和乙狀結(jié)腸D2cc‐BED小于 75 Gy[13‐14]。

計(jì)劃經(jīng)醫(yī)師審核確定后，傳至治療室進(jìn)行近距離治療。考慮到在制作評(píng)估計(jì)劃期間膀胱容積的變化，在實(shí)際治療前將患者膀胱排空后再次注入生理鹽水150 mL，即與定位掃描時(shí)保持一致。待治療結(jié)束后以相同條件再次進(jìn)行CT掃描定位，前后兩次圖像掃描時(shí)間間隔應(yīng)在2 h以內(nèi)。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.6.1 施源器位移變化

將治療前后兩次掃描圖像傳入Oncentra計(jì)劃系統(tǒng)以宮腔管的頂點(diǎn)和基點(diǎn)在三維坐標(biāo)系中的坐標(biāo)作為參考點(diǎn)進(jìn)行融合（當(dāng)參考點(diǎn)位移>5 mm判定為施源器發(fā)生位移），評(píng)估施源器在患者左右（LR）、上下（SI）和前后（AP）等方向的位移情況。

1.6.2 評(píng)估不良反應(yīng)和近期療效

患者在治療期間每周至少1次血常規(guī)和婦檢，按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE V5.0） 將不良反應(yīng)分為0～V度（無(wú)、輕度、中度、重度、威脅生命、死亡）。

按照實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST V1.1）評(píng)價(jià)局部治療效果：① 完全緩解（Complete Response，CR）：腫瘤病灶完全消失；② 部分緩解（Partial Response，PR）：腫瘤病灶和基線水平比較，直徑減少大于等于30%；③ 疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD）：腫瘤病灶和基線水平比較，直徑增加大于等于20%；除外，必須滿足病灶直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）；④ 病情穩(wěn)定（Stable Disease，SD）：腫瘤病灶直徑變化程度介于PR和PD兩者之間，即腫瘤病灶直徑減小程度沒(méi)達(dá)到PR，增加程度也沒(méi)達(dá)到PD水平。治療有效率即為（CR+PR）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

試驗(yàn)組20名患者均完成5次IGBT，共計(jì)100次；對(duì)照組1名患者僅完成4次IGBT，其余19名患者完成5次IGBT，共計(jì)99次。

2.1 施源器位移情況

在LR、SI和AP方向，測(cè)量試驗(yàn)組宮腔管施源器的頂點(diǎn)和基點(diǎn)位移情況共600次，發(fā)生位移共計(jì)66次，位移率11%；測(cè)量對(duì)照組宮腔管施源器的位移情況共594次，發(fā)生位移共計(jì)100次，位移率16.8%；兩組比較位移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=8.490，P=0.004）。試驗(yàn)組宮腔管施源器頂點(diǎn)在LR和SI方向移位度均顯著小于對(duì)照組（t=‐2.056，‐2.114，P<0.05），試驗(yàn)組宮腔管施源器基點(diǎn)在LR和SI方向移位度均顯著小于對(duì)照組（t=‐2.510，‐2.403，P<0.05）。所有患者施源器位移情況，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者施源器位移情況比較（mm，±s）

表1 兩組患者施源器位移情況比較（mm，±s）

注：LR為患者左右方向，SI為患者頭腳方向，AP為患者腹背方向。

參考點(diǎn) 位移方向 試驗(yàn)組 對(duì)照組 t值 P值宮腔管頂點(diǎn)位移距離LR 1.19±0.49 1.42±0.80 ‐2.510 0.013 SI 3.16±1.70 3.68±1.36 ‐2.403 0.017 AP 3.43±2.28 3.73±2.14 ‐0.979 0.329 LR 2.08±0.63 2.40±1.45 ‐2.056 0.042 SI 2.89±1.27 3.40±2.05 ‐2.114 0.036 AP 3.41±2.10 3.72±1.80 ‐1.101 0.272宮腔管基點(diǎn)位移距離

2.2 不良反應(yīng)

在治療期間患者均接受順鉑同步化療，故不良反應(yīng)較相近，試驗(yàn)組和對(duì)照組具體的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者急性放射損傷對(duì)比（例）

2.3 近期療效比較

患者在治療結(jié)束后1個(gè)月行查體和盆腔核磁共振等進(jìn)行復(fù)查，結(jié)合查體和影像學(xué)資料：試驗(yàn)組CR+PR共計(jì)19人，治療有效率為95%（19/20），而對(duì)照組CR+PR共計(jì)18人，治療有效率為90%（18/20），兩組的治療有效率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=‐0.427，P=0.669）。

3 討論

在西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)，由于宮頸病變篩查工作尚不完善，大部分的宮頸癌患者確診時(shí)已發(fā)展為浸潤(rùn)癌，導(dǎo)致其發(fā)病率和死亡率均居高不下。宮頸癌目前的治療模式以綜合治療為主，主要包括手術(shù)、放療和化療等，其中放療作為局部治療手段已廣泛應(yīng)用于各期宮頸癌的治療中，并且為無(wú)法行根治性外科手術(shù)切除的中晚期宮頸癌患者提供了治愈的可能，腔內(nèi)近距離治療聯(lián)合體外照射已成為中晚期宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的治療模式[15‐18]。隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展與普及，CT、MRI等三維成像引導(dǎo)技術(shù)逐步應(yīng)用于宮頸癌的近距離治療中，大大改善了傳統(tǒng)二維后裝治療可能存在的靶區(qū)遺漏缺點(diǎn)[19]。由于需要將患者在施源器置入后需要推入CT模擬定位機(jī)室進(jìn)行定位，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中以及治療過(guò)程中若有施源器移位會(huì)直接造成治療計(jì)劃無(wú)法準(zhǔn)確實(shí)施，并造成靶區(qū)及OAR受量不準(zhǔn)確，可能會(huì)造成腫瘤局部劑量缺失及OAR受量增加的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此，針對(duì)宮頸癌近距離治療中施源器是否移位的研究具有重要意義。

當(dāng)在轉(zhuǎn)運(yùn)患者中、或出現(xiàn)患者躁動(dòng)或陰道收縮時(shí)，若施源器未行有效固定，可能出現(xiàn)位移甚至脫出的情況。施源器移位不但會(huì)影響靶區(qū)吸收劑量，也會(huì)對(duì)OAR的受量帶來(lái)較大的改變，特別那些是位置靠近子宮的器官，如膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸等。施源器移位所引起的吸收劑量的改變，很可能導(dǎo)致靶區(qū)的吸收劑量過(guò)高或不足，同時(shí)也會(huì)可能造成OAR的吸收劑量過(guò)高，進(jìn)而增加了放射性膀胱炎和放射性直腸炎等并發(fā)癥的發(fā)生率。在李菲等[21]的研究中，經(jīng)應(yīng)用自制T型固定帶固定，使得施源器各方向位移均得到較好的控制。而在該研究中，通過(guò)使用自制施源器固定器，使得施源器在三維方向位移均得到較好的控制，尤其是左右、上下方向位移度均顯著少于對(duì)照組，施源器固定器有效控制了施源器的位移。De Leeuw等[22]對(duì)MRI引導(dǎo)下脈沖式三維近距離治療宮頸癌時(shí)施源器移位對(duì)靶區(qū)、OAR受量變化也進(jìn)行了相關(guān)研究。而在該研究中，通過(guò)使用固定器有效地保持了施源器的一致性，較好地杜絕了因施源器移位而造成的靶區(qū)及OAR劑量變化。通過(guò)比較兩組患者，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組近期治療有效率與對(duì)照組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，與文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)，均達(dá)到90%左右[23‐25]；而所有患者均接受內(nèi)外聯(lián)合放射治療和同步化療，所表現(xiàn)的急性期不良反應(yīng)近似。

入組患者的遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步觀察，同時(shí)需要更多病例入組來(lái)得出更符合臨床實(shí)際的參數(shù)結(jié)果。在使用固定器過(guò)程中需兩人熟練操作，協(xié)助完成，一人控制施源器，另一人進(jìn)行固定。該固定器為一般性設(shè)計(jì)和制作，以后在此基礎(chǔ)上將嘗試開(kāi)發(fā)智能化和適配多類型施源器的固定裝置。綜上所述，對(duì)于接受IGBT的宮頸癌患者，通過(guò)應(yīng)用自制施源器固定器，較好地降低了施源器移位率和位移程度，保持了治療過(guò)程中劑量分布的一致性，可以在臨床推廣使用。