穩(wěn)定型冠心病患者心臟康復的風險分層模型

鄭志昌，袁瑋，林偉，劉杰，王曉榮，楊威，于海濤，薛淞，王亞敏，唐麗，王國棟

1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院心臟內(nèi)科，北京市 100068；2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京市 100050

冠心病(coronary heart disease,CAD)患者心臟康復的益處已有大量循證醫(yī)學證據(jù)支持，既往大量研究證實穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者可從心臟康復項目中獲益[1-4]。一旦決定對患者進行康復治療，首先應對患者在康復過程中再次發(fā)生嚴重心血管事件的危險程度進行評估與風險分層，以實施個體化的心臟康復治療[5-7]。

對冠心病患者進行風險分層，除了需要評估患者的一般臨床資料及實驗室檢查，冠狀動脈影像學指標和心臟功能學指標是兩個尤其重要的評估指標[5]。冠狀動脈的影像學評估有冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影術(coronary computed tomography angiography,CCTA)和冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)，CAG 也是冠心病影像評估的金標準[8]。近年美國和歐洲的指南均建議對非急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的患者，首選運動心電圖試驗評估心臟的功能學及冠脈缺血風險[9]。心肺運動試驗(Cardiopulmonary Exercise Test,CPET)是一種安全有效的運動心電圖試驗方法，不僅可用來評估患者的CAD 風險，還可以依此來制訂患者個體化的心臟康復治療策略[10-11]。

本研究結合患者的CPET 數(shù)據(jù)及其他臨床資料，對穩(wěn)定型冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)患者進行心臟康復風險分層評估，協(xié)助區(qū)分心臟康復的低危和高?；颊?。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，連續(xù)納入北京博愛醫(yī)院心血管內(nèi)科冠心病數(shù)據(jù)庫中2014 年12 月至2018 年12 月CAG 前行CPET 檢查的SCAD 患者。SCAD 的診斷符合2019 ESC慢性冠脈綜合征指南的診斷標準[8]。

納入標準：①經(jīng)急診或門診入院，初步診斷考慮CAD；②接受CPET檢查；③接受CAG 檢查；④最終確定診斷為SCAD。

排除標準：①已明確診斷為ACS；②胸痛/胸悶已明確診斷為非CAD，包括主動脈夾層、慢性心力衰竭的急性加重、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、惡性心律失常、有明顯癥狀的重度肺動脈高壓、重度高血壓(主要指收縮壓＞200 mmHg)、重度狹窄性心臟瓣膜疾病(包括二尖瓣狹窄、主動脈瓣狹窄)等；③慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、未控制的哮喘、低氧血癥(即患者在靜息時或在休息時，血氧飽和度低于94%)等；④除心肺疾病外其他可能影響運動表現(xiàn)或可能因為運動而加重的功能障礙，并發(fā)其他系統(tǒng)嚴重疾病，包括感染、腎衰竭、甲亢等；⑤因精神，體力或肢體活動障礙等而不能進行運動測試。

本研究經(jīng)中國康復研究中心醫(yī)學倫理委員會批準(No.2019-49-2)，患者參與試驗前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般實驗室檢查

患者入院后均進行常規(guī)的實驗室檢查，包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、心肌酶等，對患者進行初步評估。

1.2.2 CPET

運用Master-Screen CPX 系統(tǒng)(德國耶格公司)進行CPET，采用功率自行車的方式，連續(xù)遞增功率方案完成癥狀限制性運動試驗。首先靜息3 min，然后以55～60 r/min 的速度無負荷熱身1 min。根據(jù)患者年齡和估計的功能狀態(tài)設置遞增功率為10 W/min 或20 W/min，盡量使患者在10 min 內(nèi)達到最大運動功率，恢復期為6 min[12]。

終止試驗指征[13]：目標心率達到最大心率的90%～100%。

提前終止運動試驗的指征[13]：①出現(xiàn)進行性加重的心絞痛、氣促、喘鳴、眩暈、暈厥、下肢疼痛、發(fā)紺、蒼白或感到疲勞要求終止；②隨著自行車功率的增加，收縮壓不上升或出現(xiàn)下降＞10 mmHg，運動過程中血壓過度升高，收縮壓＞250 mmHg 和/或舒張壓＞115 mmHg；③出現(xiàn)室性心動過速、多源性室性期前收縮、Ⅱ度及Ⅱ度以上房室傳導阻滯或竇性停搏等嚴重心律失常；④心電圖出現(xiàn)ST 段壓低＞0.2 mV 或抬高≥0.1 mV。

患者在試驗前不停用任何日常心血管治療藥物(包括β 受體阻滯劑)，運動中嚴密監(jiān)測患者血壓、心電圖、代謝指標和癥狀等。連續(xù)呼吸法測得最大功率(the maximal work load,Loadmax)、最大分鐘通氣量(the maximal minute ventilation at peak exercise,VEmax)、最大攝氧量(maximal oxygen consumption,VO2max)、最大心率(the maximal heart rate,HRmax)、最大二氧化碳排出量(maximal carbon dioxide consumption,VCO2max)、氧脈搏(oxygen consumption/ heart rate,VO2/HR)、最大二氧化碳通氣當量(the maximum value of ventilatory equivalent for carbon dioxide,Eq-CO2max)、無氧閾時的二氧化碳通氣當量(ventilatory equivalent for carbon dioxide at anaerobic threshold,Eq-CO2-AT)、呼吸交換率(respiration exchange ratio,RER)。V-slope法計算無氧閾(anaerobic threshold,AT)。

1.2.3 CAG

心外膜下冠狀動脈狹窄程度＜50%為陰性；至少存在一個節(jié)段管腔狹窄≥50%為陽性[14]。

1.2.4 心臟康復治療策略

冠狀動脈狹窄程度＜50%的患者，一部分為冠狀動脈肌橋、冠狀動脈痙攣，另一部分為X 綜合征，均可進入心臟康復治療流程；冠狀動脈狹窄程度50%～＜70%，進入心臟康復治療流程。冠狀動脈狹窄≥70%需判斷其是否為罪犯血管和罪犯病變，如確定為罪犯血管和罪犯病變，在開始心臟康復治療前，建議予冠狀動脈血運重建治療，包括PCI 和CABG；部分冠脈狹窄70%～＜90%的患者，需進一步行血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)判斷病變性質(zhì)，決定是否需要行冠狀動脈血運重建治療[8,14-15]。不需要行冠狀動脈血運重建手術治療、在標準藥物治療下可直接進行心臟康復訓練的SCAD 患者為心臟康復低危風險，需要在冠狀動脈血運重建手術治療后才可進行心臟康復訓練的SCAD患者為心臟康復高危風險。

1.3 統(tǒng)計學分析

1.3.1 一般資料

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。對計量資料進行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗，正態(tài)性分布數(shù)據(jù)以()表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M(Ql,Qu)表示，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。顯著性水平α=0.05。

1.3.2 建立風險評估模型

使用R 軟件3.6.1 (http://www.Rproject.org)建立風險評估模型。使用LASSO 回歸進行變量篩選；將篩選的變量進行Logistic 回歸分析，建立預測模型，使用R軟件的RMS包擬定預測模型的列線圖；通過R軟件的ROCR 包繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)，計算曲線下面積(area under curve,AUC)評估預測模型的區(qū)分能力；采用1000 次重復的Bootstrap重采樣法對模型進行內(nèi)部驗證；模型的擬合優(yōu)度用Hosmer-Lemeshow(H-L)檢驗進行評估；預測模型通過校正曲線進行驗證。

2 結果

2.1 臨床資料

共納入114 例，其中100 例屬于低危風險，可直接開始心臟康復治療，14例屬于高危風險，需要在血運重建治療后方可進行心臟康復治療；根據(jù)患者風險程度及治療策略的差異，將患者分為心臟康復治療低危組(低危組)和心臟康復治療高危組(高危組)。高危組男性比例高于低危組(P＜0.05)；其余指標兩組間比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n=114)

肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB) ＜25 U/L 為陰性，≥25 U/L 為陽性。114 例患者中，37例CAG 顯示冠脈狹窄＜50%，另外77 例冠脈狹窄≥50%。37 例CAG 陰性的患者中，冠狀動脈肌橋患者12 例，冠狀動脈痙攣患者7 例，X 綜合征患者18 例；77 例CAG 陽性的患者中，63 例不需血運重建即可進行心臟康復治療，14例血運重建后方可進行心臟康復治療；在血運重建治療的14例中，9例為PCI治療，5例為CABG 治療。與低危組相比，高危組淋巴細胞計數(shù)較低，空腹血糖和同型半胱氨酸水平較高(P＜0.05)；高危組有3 例患者CK-MB 陽性，因入選患者均為非ACS 患者，其CK-MB 升高均與他汀不耐受相關，入院后通過調(diào)整他汀種類，再次復查CK-MB，均恢復正常水平。見表2。

表2 兩組實驗室檢查比較(n=114)

CPET 參數(shù)比較顯示，高危組EqCO2max 高于低危組(P＜0.05)；其他CPET 指標兩組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組CPET參數(shù)比較(n=114)

2.2 預測因素的篩選

應用LASSO回歸分析從34項臨床變量中篩選出7項候選預測因素(圖1)：冠脈造影陽性結果、入院心肌酶結果、EqCO2max、淋巴細胞計數(shù)、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、血尿素氮水平。

圖1 預測因素篩選

2.3 建立列線圖

根據(jù)LASSO 回歸結果，納入7 個預測因素構建Logistic 回歸模型，繪制Logistic 回歸的風險預測值的列線圖(圖2)。

圖2 納入7個預測因素的模型

其中入院心肌酶陽性結果與患者服用他汀后不耐受有關，并非冠心病患者心肌缺血所致，且114 例患者中，3例CK-MB陽性的患者，均分布在高危組，易導致抽樣誤差，因此去除該變量，納入其他6 個預測因素構建回歸模型(圖3)。

圖3 顯示，血同型半胱氨酸和血尿素氮水平對預測結果影響較小，因此去除該兩項指標；最終納入的預測因素為冠脈造影結果、EqCO2max、淋巴細胞計數(shù)和血糖水平，再次建立列線圖(圖4)。

圖3 納入6個預測因素的模型

圖4 納入4個預測因素的模型

2.4 Logistic回歸模型的預測效能評價

2.4.1 模型的區(qū)分能力

模型的區(qū)分能力指鑒別患者發(fā)生或不發(fā)生事件的能力，主要通過C 統(tǒng)計量或AUC 評判。C 統(tǒng)計量或AUC ＜0.65表示區(qū)分度較差，0.65～0.75表示模型有一定的區(qū)分能力，＞0.75則表示模型區(qū)分能力較好[16]。

基于4 個預測因素的列線圖分析結果，通過R 軟件的ROCR 包進行ROC 曲線分析與計算，AUC 為0.875，顯示模型有較好的區(qū)分度(圖5)。

圖5 ROC曲線圖

2.4.2 模型的校準度

模型的校準度也是評價模型預測準確性的重要指標，能夠反映模型的預測風險與實際發(fā)病風險的一致程度；校準度越好，預測準確性越高[16]。

對基于4 個因素的列線圖進行H-L 檢驗判別模型的擬合優(yōu)度，結果顯示，H-L 檢驗結果χ2=3.556,P=0.895，提示模型預測值與實際觀測值之間的差異沒有統(tǒng)計學意義，預測模型有較好的校準能力。校準曲線顯示，實際預測曲線和模擬預測曲線走勢較為一致(圖6)。

圖6 校準曲線

3 討論

本研究利用SCAD 患者冠脈造影檢查前的CPET指標及實驗室檢查指標，結合患者冠脈造影結果，對SCAD 患者心臟康復風險分層進行評估，顯示出良好的預測能力，為SCAD 患者心臟康復的風險分層評估提供幫助。

目前冠心病心臟康復治療的開展與普及率仍處于較低水平，部分原因與心臟專科醫(yī)師及康復醫(yī)師對冠心病患者進行心臟康復訓練的安全性有很大顧慮，因此導致對患者進行心臟康復的必要性及從心臟康復中的獲益認識不足[17-18]。

SCAD 患者入院后，在制訂心臟康復策略前，首先會根據(jù)患者的病史、危險因素、實驗室檢查，進行一般性的風險分層[5]，如目前臨床常用的全球急性冠狀動脈事件注冊研究(the Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)評分[15]，如果患者GRACE 評分結果為高危，目前指南建議行有創(chuàng)檢查如冠脈造影明確冠脈情況，如果患者的GRACE評分結果為低中危，目前指南推薦行無創(chuàng)檢查如運動試驗、CCTA 等檢查評估冠脈缺血情況，如患者存在冠脈缺血，則進一步行冠脈造影檢查[8,15,19]。對于存在冠脈缺血的患者，部分高?；颊咝枰谘\重建治療后，才能安全地開展心臟康復治療[5]。

CPET 是一項無創(chuàng)、方便、確切、重復性好的客觀定量評估檢查方法，以氣體交換測量值為核心指標，同步評估心血管及呼吸系統(tǒng)對同一運動代謝應激的反應情況。CPET 優(yōu)于一般靜態(tài)檢查(如心臟超聲、肺功能、心電圖等)，可通過考察運動狀態(tài)下人體生理指標的動態(tài)變化來全面綜合地評價心、肺、神經(jīng)、骨骼、肌肉功能狀況，從而廣泛地應用于臨床疾病的診斷與鑒別診斷、疾病功能受損狀況、患者管理、治療效果評估、運動處方制定、康復治療效果評估等[10-11,20-26]。對于評價患者是否存在心肌供血供氧失衡，CPET 也具有超越其他檢測方法的明顯優(yōu)勢[27]，對CAD 患者的風險分層有著重要的指導價值，因此研究CPET 中各指標對冠狀動脈狹窄及預后的評估成為目前的熱點[22]。

本研究將患者的一般臨床資料、實驗室檢查、冠脈影像及CPET 指標納入SCAD 患者心臟康復風險評估體系中，通過上述指標來了解患者進行心臟康復的風險等級。由于患者CPET 指標眾多，再加上患者的基礎疾病，既往病史，實驗室檢查等指標，變量眾多，且有變量的共線性等問題，如果使用最小二乘法進行變量選擇，則有可能丟失重要變量，造成預測模型的不準確；而LASSO 回歸通過將回歸系數(shù)壓縮到零，實現(xiàn)變量的有效選擇[28]。本研究中，LASSO回歸得到的最優(yōu)lambda 為0.03568472，此時篩選出的變量有7 個，將其納入風險預測模型的構建中。預測模型的構建，Logistic 回歸是最常用的方法[16,29]。本研究通過Logistic 回歸構建預測模型后，使用R 軟件的RMS包繪制列線圖，根據(jù)模型中各個影響因素對結局的貢獻程度，對每個變量進行賦分，然后將各個評分相加得到總評分。最終4 個預測因素通過篩選，進入最終的模型構建。

本研究中，CAG結果對是否需要行冠狀動脈血運重建治療具有指導性意義，這也與臨床實踐相符合。CAG 結果陰性的SCAD 患者，其心絞痛為冠狀動脈肌橋、冠狀動脈痙攣、X 綜合征等導致，目前認為這些疾病僅需接受CAD 生活方式干預、藥物治療、運動訓練等常規(guī)心臟康復治療，通常不需要進行冠脈血運重建[8]。對于CAG 陽性的患者，尤其是臨界病變的CAD患者，需要結合患者的其他臨床因素，根據(jù)其發(fā)生心肌缺血的風險等級，制訂個體化的心臟康復策略[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CPET 對CAG 陽性患者的風險分層，具有重要指導意義，如果SCAD 患者在運動狀態(tài)下出現(xiàn)供血供氧的失衡，可以表現(xiàn)為CPET 相關指標的變化。通過同步實時測定分鐘通氣量(VE)和二氧化碳產(chǎn)生量(VCO2)，計算出EqCO2max。2003 年ATS/ACCPCPET 共識定義，二氧化碳通氣當量＜34 為正常，無需修正年齡以及性別[12]。本研究發(fā)現(xiàn)Eq-CO2max 對SCAD 患者的風險分層，具有相當?shù)念A測價值，EqCO2max 值越大，患者出現(xiàn)心肌供血供氧失衡的可能性越高，屬于高危患者，需要冠脈血運重建治療后才能安全進行心臟康復。

在篩選不同預測因素構建列線圖時，發(fā)現(xiàn)去除心肌酶陽性這一因素后，淋巴細胞計數(shù)對結局的貢獻度發(fā)生改變。在114 例患者中，有3 例CK-MB 陽性的患者，均分布在高危組，入院后發(fā)現(xiàn)3例CK-MB陽性的患者，其CK-MB 升高均與服用他汀類藥物所致肌肉損傷相關。既往研究表明[30]，當出現(xiàn)肌肉損傷時，會誘發(fā)一種復雜的非特異性的連鎖反應，該過程可有多種細胞因子參與反應，促進淋巴細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞等向炎癥部位發(fā)生趨化移動，參與抗原的清除和組織的痊愈與修復。冠狀動脈粥樣硬化與全身和/或局部炎性因子水平升高有關，且炎性因子是冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定、破裂及急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的誘發(fā)因素，淋巴細胞在慢性炎癥及CAD患者中亦發(fā)揮著重要作用[31]；冠心病心絞痛患者血液中淋巴細胞被捕獲且隔離在心肌微血管內(nèi)，可促進炎性遞質(zhì)釋放，進而導致白細胞浸潤、加重心肌損傷程度[32]。另外，心絞痛患者因應激反應而出現(xiàn)下丘腦-垂體-靶腺軸和藍斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能亢進，進而分泌皮質(zhì)醇激素，導致血液中淋巴細胞數(shù)目減少[33]。因此CK-MB 和淋巴細胞均與非特異性炎癥反應相關，當去除心肌酶陽性這一因素，其對結局的貢獻度就部分體現(xiàn)在淋巴細胞計數(shù)上。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞計數(shù)越小，患者的心肌血流供需失衡越嚴重，越有可能發(fā)生心臟事件，屬于高危患者。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，空腹血糖水平也與患者的冠脈缺血情況有一定相關性，空腹血糖水平越高，患者冠脈病變可能越嚴重，越容易發(fā)生冠脈缺血事件，因此也越有可能需要冠脈血運重建治療。既往研究表明[34]，空腹血糖升高是冠狀動脈硬化的獨立預測因子，與冠狀動脈硬化的程度密切相關，即使在糖尿病前期也有類似的現(xiàn)象。一項系統(tǒng)評價顯示[35]，糖尿病前期患者空腹血糖水平與心臟血管風險有關。

本研究模型中納入4 個預測變量用于患者心臟康復的風險評估，因單個變量的辨別能力有限，當這些變量集中在一起時，預測能力會大大提高；而且除CAG 以外的3 個預測變量，可在入院后迅速獲得。一個好的風險預測模型，不只是簡單的因變量和自變量的數(shù)學組合，它背后的實際臨床意義才是我們所要把握的重點，這就要求預測模型不僅要有很好的區(qū)分度，同時還要具備良好的校準度。質(zhì)量較好的風險預測模型，能夠把未來風險高、低不同的人群正確地區(qū)分開來，這就是預測模型的區(qū)分度[16,29]。本模型AUC=0.875，表明本模型對于患者心臟康復的風險評估有很好的區(qū)分效果。預測模型的校準度是評價模型預測結局事件概率準確性的重要指標，反映模型預測風險與實際發(fā)生風險的一致程度。通常用H-L 檢驗判別模型的擬合優(yōu)度，評價預測模型的校準度。本模型的P=0.895 (＞0.05)，提示預測模型有較好的校準能力，同時校準曲線也顯示，實際預測曲線和模擬預測曲線走勢較為一致。

綜上所述，EqCO2max 和淋巴細胞計數(shù)可用于識別SCAD 的高危患者；基于CPET 與臨床數(shù)據(jù)建立的穩(wěn)定型冠心病患者臨床治療策略模型，可以為SCAD患者心臟康復的風險評估提供幫助。本研究還存在一定局限性。①本研究是單中心、回顧性病例對照研究，樣本量相對較少，可能存在偏倚。②雖然在獨立內(nèi)部隊列中驗證了評分模型，但缺乏外部驗證。針對上述局限性，將在后續(xù)研究中，進一步增加樣本量；同時積極獲取可用的外部數(shù)據(jù)，進行模型的外部驗證，綜合評估模型的預測能力。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。