基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎方藥規(guī)律分析

宮宇澄 寇夢佳 沈垚村 王志斌

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽科，北京 100078

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是病變主要累及腸道黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥疾病。目前UC 的發(fā)病機(jī)制不明確[1]，西醫(yī)治療主要運(yùn)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗生素、氨基水楊酸類藥、生物制劑以及微生態(tài)制劑等藥物[2]。中醫(yī)中藥治療UC 主要從降低毒副作用[3]、縮短急性發(fā)作期、維持緩解狀態(tài)等方面發(fā)揮作用[4-5]。中藥灌腸治療可將藥物保留在腸道內(nèi)，以達(dá)到清潔腸道、稀釋毒素、減輕炎癥反應(yīng)等作用[6]。該療法具有見效快、安全性高等特點，適合臨床推廣[7]，值得深入挖掘。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對文獻(xiàn)報道的臨床治療UC 的中藥灌腸處方進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1 資料與方法

1.1 處方來源及檢索

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫關(guān)于中藥灌腸治療UC 的臨床研究文獻(xiàn)。檢索時限為建庫至2020 年10 月，以“潰瘍性結(jié)腸炎”為主要檢索詞與“灌腸治療”相配進(jìn)行全文檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

為保證納入處方的療效，對試驗類型、有效率及人數(shù)進(jìn)行限制。隨機(jī)對照試驗類文獻(xiàn)：①中藥灌腸或與西藥聯(lián)用治療UC 的隨機(jī)對照試驗，試驗組與對照組在干預(yù)措施上唯一不同的是有無中藥灌腸；②試驗組有效率較對照組提高至少10%；③每組人數(shù)≥30 名。療效觀察類文獻(xiàn)：①僅用中藥灌腸治療UC 的臨床效果觀察試驗；②有效率≥85%；③人數(shù)≥40 名。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①同一研究相關(guān)的多篇臨床文獻(xiàn)僅納入1 篇；②中藥數(shù)據(jù)不完整或指代不清。

1.4 數(shù)據(jù)處理

將數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），中藥名稱參照《中藥學(xué)》[8]進(jìn)行規(guī)范化處理。所有數(shù)據(jù)錄入完成后，由2 名研究員進(jìn)行數(shù)據(jù)校對，以保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用“統(tǒng)計報表”模塊對錄入處方藥物的特性進(jìn)行分類統(tǒng)計；使用“數(shù)據(jù)分析”模塊統(tǒng)計用藥頻次，并進(jìn)行用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則及新方分析的數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

本研究共納入322 首處方，170 味藥物，總用藥頻次2681 味次。

2.1 藥物頻次分析

對出現(xiàn)中藥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用頻次排在前3 位的依次為黃連、白及、黃柏，出現(xiàn)頻次在30 次以上的有23 味藥物。見表1。

表1 使用頻次≥30 次的中藥頻次統(tǒng)計

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)分析

對藥物的特性進(jìn)行統(tǒng)計。四氣中寒、溫性藥物應(yīng)用所占比例大，熱性藥最少，見表2。五味中苦、甘味應(yīng)用最多，咸味最少，見表3。歸經(jīng)多歸于肝、胃、大腸、脾經(jīng)，見表4。

表2 中藥四氣統(tǒng)計

表3 中藥五味統(tǒng)計

表4 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方分析

對納入處方涉及的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，確定支持度為30，置信度為0.8；獲得常用藥對及藥物組合共79 條，涉及19 味中藥，其中出現(xiàn)頻次≥50 的藥對及藥物組合共24 條，見表5。以網(wǎng)絡(luò)圖展示常用藥物組合，見圖1。獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則10 條，見表6。

表5 頻次≥50 的藥對及藥物組合

表6 中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 基于熵聚類的新處方分析

根據(jù)研究的處方數(shù)量，結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度參數(shù)設(shè)置為8，懲罰度參數(shù)設(shè)置為2，進(jìn)行熵聚類，獲得7 個新處方。見表7。

表7 新方組合

3 討論

UC 根據(jù)病變范圍可分成直腸型、左半結(jié)腸型、廣泛結(jié)腸型[9]，各型臨床表現(xiàn)存在差異[10]。目前認(rèn)為中藥灌腸治療直腸型及左半結(jié)腸型UC 具有明顯優(yōu)勢[11-12]。據(jù)統(tǒng)計，這兩種類型在UC 患者中占比達(dá)70%～75%[13]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對中藥灌腸內(nèi)在機(jī)制的深入研究，其理論依據(jù)被逐步探索。目前認(rèn)為，灌腸藥物可經(jīng)直腸中靜脈及淋巴系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)[14]，避免了口服藥物肝臟首過效應(yīng)及胃腸道消化液對有效物質(zhì)的分解、破壞，提高藥物有效濃度[15]；其次，中藥灌腸直接作用于病損部位，可促進(jìn)腸道炎癥物質(zhì)吸收、潰瘍愈合。

3.1 UC 治則規(guī)律

中醫(yī)認(rèn)為，UC 屬于“久痢”“腸癖”“滯下”等范疇。其在活動期以實證為主，病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)腸道，氣血不調(diào)。故以清熱燥濕、調(diào)氣和血為活動期主要治則。根據(jù)本研究得到的數(shù)據(jù)結(jié)果可知，四氣、五味的使用頻次中，寒性、苦味最多?！盁嵴吆?，寒者熱之”“脾苦濕，急食苦以燥之”，苦寒藥物的運(yùn)用體現(xiàn)了清熱燥濕的治則。五味頻次中咸酸較少，咸酸斂陰滋膩，無益于氣血的調(diào)和，治療時應(yīng)少用咸酸之品。

《證治要訣·痢》載“治法當(dāng)以順氣為先，須當(dāng)開胃”以及《壽世保元》提出的“痢稍久者，不可下，胃氣敗也”，均提示在治療UC 全程中，始終顧護(hù)胃氣的必要性。根據(jù)本研究結(jié)果可知，溫性、甘味藥物使用頻次僅次于寒性、苦味。甘溫能和、能緩，可以避免苦寒太過，損傷胃氣。

UC 病位在大腸，與脾胃相關(guān)，用藥歸經(jīng)以大腸經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)較多。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示歸肝經(jīng)的藥物最多，可見從肝論治也是治療UC 的重要思想?，F(xiàn)有研究證明，UC 的發(fā)病與精神心理狀態(tài)密切相關(guān)，焦慮、抑郁等情志異?？烧T發(fā)或加劇UC[16]。中醫(yī)認(rèn)為肝喜條達(dá)，惡抑郁，有調(diào)節(jié)情志的作用?？赏ㄟ^調(diào)肝，改善患者情志異常，達(dá)到改善UC 患者腸道敏感性、緩解胃腸道癥狀的目的；其次，從肝與大腸關(guān)系的角度來看，《醫(yī)學(xué)入門》載“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主”，提示肝與大腸功能相互影響，故可從肝論治UC。

3.2 用藥、組方規(guī)律

根據(jù)用藥頻次分布可知，“黃連、白及、黃柏”藥物在處方中應(yīng)用最多?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載黃連主治“腸癖，腹痛，下利”，與UC 主要消化系統(tǒng)癥狀相合，是治療UC 的要藥?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，黃連所含物質(zhì)具有廣譜抗菌[17]及減輕黏膜炎癥作用[18-19]?！端幮愿枥ㄋ陌傥丁氛J(rèn)為白及“功專收斂，腫毒瘡瘍”。正如《醫(yī)略十三篇》所云：“治痢之法，當(dāng)參入治癰之義?！笨梢姲准翱赏ㄟ^收斂消癰的特性治療UC?，F(xiàn)代研究表明，白及具有抗菌、抗炎、修復(fù)黏膜及止血作用[20]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)讀》載黃柏“止瀉利者，濕熱泄痢，惟苦寒能除之，而且能堅之也”，明確提出黃柏是治療濕熱痢疾的良藥?，F(xiàn)代研究表明，黃柏所含物質(zhì)具有抗炎、抗菌的作用。既往中藥認(rèn)識和現(xiàn)代藥理研究均表明，“黃連、白及、黃柏”可改善腹痛、膿血便等癥狀，并具有抗菌、抗炎等治療UC 的共性[21]。

從藥物、藥對及組合中可以看出，白頭翁湯的使用較多，該方具有清熱涼血、解毒止痢的功用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，白頭翁湯具有廣譜抗菌作用，可通過抗內(nèi)毒素、抑制炎癥因子分泌等機(jī)制發(fā)揮抗炎作用[22-23]，并通過調(diào)控白介素-6、基質(zhì)金屬蛋白酶3、mRNA 的表達(dá)來抑制炎癥損傷[24-25]。此外，韓捷[26]的研究表明，白頭翁湯還有促進(jìn)黏膜組織修復(fù)的功用，對UC 潰瘍面的愈合有一定作用。

3.3 新處方分析

通過聚類分析得到7 個新處方，其中處方1 以清熱化濕止瀉為主，處方2、5 以活血止痛止瀉為主，處方3 以收斂止瀉為主，處方4、7 以健脾行氣止瀉為主，處方6 以溫陽行氣止瀉為主。體現(xiàn)了UC 病情復(fù)雜，不同時期止瀉法形式多樣。但新方真正的臨床價值仍需進(jìn)一步試驗驗證。

綜上，本研究對中藥灌腸治療UC 的臨床研究處方進(jìn)行深入的數(shù)據(jù)挖掘，探討了UC 中醫(yī)灌腸治療的治則，發(fā)現(xiàn)潛在的遣方用藥規(guī)律，并提煉出新方，對臨床治療UC 有一定的參考價值，亦期望為現(xiàn)代臨床研究提供更多數(shù)據(jù)支持。