基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)不良事件分析

張秋珍，鄭淑芬，鐘詩(shī)龍，趙承寬，張述耀

[1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東汕頭 515041；2.暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院，廣東廣州 510220；3.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）藥學(xué)部，廣東廣州 510080]

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）是廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、胃食管反流病、卓?艾綜合征等酸相關(guān)性疾病以及幽門螺桿菌感染、NSAIDs相關(guān)性潰瘍、上消化道出血、應(yīng)激性黏膜病變等疾病并作為一線推薦的藥物。其通過直接作用于胃壁細(xì)胞而抑制胃酸分泌最后環(huán)節(jié)上的H+/K+?ATP酶而產(chǎn)生強(qiáng)而持久的抑酸作用，不僅能抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，還能抑制不受膽堿能神經(jīng)、H2受體阻斷劑影響的基礎(chǔ)胃酸分泌［1］。因此，臨床醫(yī)師面對(duì)患者的胃不適，就經(jīng)驗(yàn)性用上PPI，并且往往有很好的療效?；颊哂懈共坎贿m自覺胃痛時(shí)就會(huì)拿之前在醫(yī)院開的藥盒到藥店對(duì)照購(gòu)買PPI，故臨床上PPI超適應(yīng)證、超療程、超劑量用藥等現(xiàn)象屢見不鮮［2?3］，這是PPI不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生逐年增長(zhǎng)的主要原因。

PPI相關(guān)不良事件［4?5］（adverse drug event，ADE）涉及多器官系統(tǒng)，其常見的不良反應(yīng)包括：胃腸道（腹瀉、惡心、腹脹、腹痛、便秘）、肌肉骨骼系統(tǒng)（關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力）、血液淋巴系統(tǒng)（全血細(xì)胞減少、血小板減少、粒細(xì)胞缺乏癥）、過敏、肝功能障礙等。此外，PPI曾多次以“抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）、低鈣血癥和甲狀腺激素紊亂、橫紋肌溶解、急性全身性皮疹性膿包?。ˋGEP）、回彈酸分泌過多、胃/十二指腸息肉、慢性腎臟疾?。–KD）/急性腎損傷（AKI）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”等作為其潛在嚴(yán)重危險(xiǎn)信號(hào)/新安全信息上報(bào)于FDA不良事件上報(bào)系統(tǒng)，還有個(gè)別文獻(xiàn)也報(bào)道了PPI可能與癡呆、骨折、心肌梗死、肺炎、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、營(yíng)養(yǎng)缺乏、腫瘤等相關(guān)［6］。

目前關(guān)于PPI相關(guān)ADE的研究甚多，但多數(shù)都是關(guān)于某醫(yī)院幾年內(nèi)現(xiàn)有應(yīng)用PPI患者不良反應(yīng)的分析，并且多數(shù)是針對(duì)其中一種PPI或不分類的討論所有PPI所致的不良反應(yīng)如何，或者討論P(yáng)PI所致的單一類型不良反應(yīng)的發(fā)生情況，而應(yīng)用大數(shù)據(jù)分析不同PPI不良反應(yīng)發(fā)生情況并作對(duì)比及匯總的研究暫無文獻(xiàn)報(bào)道。再者，關(guān)于PPI與不良事件發(fā)生的關(guān)系及其不良事件信號(hào)強(qiáng)度情況的研究也鮮有報(bào)道。

本文將通過FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Ad?verse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）對(duì)奧美拉唑等7種PPI上市后的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，揭示不同種類PPI之間不良事件的區(qū)別及聯(lián)系，以及分析PPI與不良事件間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，以期為臨床用藥提供參考，促進(jìn)PPI的合理使用。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南搜索PPI的類型，鎖定其類型［7］為奧美拉唑（omeprazole）、蘭索拉唑（lansopra?zole）、泮托拉唑（Pantoprazole）、雷貝拉唑（rabepra?zole）、艾司奧美拉唑（esomeprazole）、右蘭索拉唑（dexlansoprazole）、艾 普 拉 唑（ilaprazole），通 過OpenVigil 2.1來查詢FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索上述藥物的英文通用名，提取其從2004年第1季度至2020年第4季度共68個(gè)季度的不良事件報(bào)告，然后下載包含藥品不良事件、不良事件上報(bào)日期及結(jié)果、給藥途徑、給藥劑量、累計(jì)用藥劑量、患者性別和年齡、報(bào)告國(guó)家等信息的CSV文件，并導(dǎo)入Microsoft Ex?cel中進(jìn)行下一步處理。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與清洗

剔除無法辨認(rèn)、藥名無實(shí)際意義、非目標(biāo)藥物以及重復(fù)的報(bào)告。不良事件根據(jù)《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的“首選術(shù)語(yǔ)”（Preferred Term，PT）編碼，并按MedDRA23.0版本中的結(jié)構(gòu)歸納到“系統(tǒng)器官分類”（System Organ Class，SOC）中。

1.3 信號(hào)挖掘

采用荷蘭藥物警戒中心首先提出的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，其算法基于四格表（見表1）。該方法計(jì)算方便、靈敏度及特異性高、發(fā)現(xiàn)早期信號(hào)的能力好、結(jié)果偏倚少，能較好地反映出PPI不良事件信號(hào)強(qiáng)度［8］。

表1 報(bào)告比值法四格表Table 1 Report ratio method four grid table

2 結(jié)果與討論

2.1 不良事件報(bào)告基本情況

本研究共提取報(bào)告：奧美拉唑235 371份、蘭索拉唑784 422份、泮托拉唑1 048 576份、雷貝拉唑193 124份、艾司奧美拉唑634 036份、右蘭索拉唑289 487份、艾普拉唑107份；經(jīng)過清洗、篩選后得到不良事件：奧美拉唑25 076份、蘭索拉唑96 736份、泮托拉唑109 583份、雷貝拉唑21 100份、艾司奧美拉唑89 054份、右蘭索拉唑19 601份、艾普拉唑14份。報(bào)告國(guó)家、報(bào)告時(shí)間、患者性別及年齡、藥物在事件中發(fā)生的作用等基本信息見表2和圖1。

圖1 PPI不良反應(yīng)上報(bào)例數(shù)年度分布Figure 1 Annual distribution of reported cases of PPIadverse reactions

通過“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局”官網(wǎng)查找可知，艾普拉唑是國(guó)內(nèi)麗珠合成制藥有限公司所研發(fā)的產(chǎn)品，于2016年上市，臨床上應(yīng)用時(shí)間較短，再加上本國(guó)應(yīng)用FAERS上報(bào)不良事件的現(xiàn)象較少見，進(jìn)而導(dǎo)致艾普拉唑在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中挖掘出的不良事件例數(shù)較少，僅為14例，且均為全身性疾病和給藥部位反應(yīng)（水腫）以及皮膚皮下組織類疾?。ㄆふ?、紅斑）。由于其例數(shù)較少，在統(tǒng)計(jì)圖中描述時(shí)幾乎在X軸上，故在下面的統(tǒng)計(jì)圖表中不再列出艾普拉唑的情況。

由表2可知，（1）不管使用的是哪種PPI，女性發(fā)生不良反應(yīng)的概率均高于男性，這與歐洲可疑藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（Eudra Vigilance）中報(bào)道的結(jié)果一致［9］，因此，提示著女性使用PPI時(shí)需要更加留意不良事件的發(fā)生。（2）本研究根據(jù)未成年（≤17歲）、青年（18～44歲）、中年（45～64歲）、老年（65～84歲）及高齡老年（≥85歲）進(jìn)行年齡分組，可知奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以及雷貝拉唑PPI相關(guān)ADE的發(fā)生率中，老年患者略高于中年患者；而艾司奧美拉唑、右蘭索拉唑及艾普拉唑則以中年患者居于首位。（3）根據(jù)報(bào)告國(guó)家該項(xiàng)可知，不良反應(yīng)上報(bào)率最高的國(guó)家為美國(guó)，其次是英、法、加拿大、日本，而我國(guó)較少使用FAERS系統(tǒng)上報(bào)不良事件。并且從表中得知，不同國(guó)家PPI相關(guān)ADE的發(fā)生率有所不同，美法兩國(guó)PPI相關(guān)ADE中以艾司奧美拉唑占比最高，其次為泮托拉唑、蘭索拉唑；日本以雷貝拉唑的發(fā)生率最高，英國(guó)以蘭索拉唑?yàn)橹?，加拿大以泮托拉唑?yàn)樯酰捎谖覈?guó)應(yīng)用FAERS系統(tǒng)的情況較少、各種PPI相關(guān)ADE上報(bào)例數(shù)較少，對(duì)比不同PPI相關(guān)ADE的發(fā)生情況如何的意義不大。（4）關(guān)于藥物在事件發(fā)生的作用：各種PPI相關(guān)ADE的發(fā)生以藥物相互作用所出現(xiàn)的比例較少，且奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以及雷貝拉唑均以伴隨作用為主，而艾司奧美拉唑、右蘭索拉唑多在事件中充當(dāng)主要懷疑藥物，這表明這兩種PPI所上報(bào)的ADE的可靠性更高。（5）根據(jù)PPI總的上報(bào)例數(shù)可知，泮托拉唑>蘭索拉唑>艾司奧美拉唑>奧美拉唑>雷貝拉唑>右蘭索拉唑，這可能與第一代PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑）相對(duì)于第二代PPI（雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、右蘭索拉唑）生物利用度低、抑酸效果受食物及給藥時(shí)間影響、CYP450酶依賴度高、藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大等特點(diǎn)有關(guān)，因而相同的給藥模式下不良反應(yīng)相對(duì)多。當(dāng)然，不良反應(yīng)上報(bào)例數(shù)與藥品使用率有很大關(guān)系，這很大可能與二代艾司奧美拉唑上報(bào)例數(shù)高于一代奧美拉唑以及各代PPI相關(guān)ADE發(fā)生率差異現(xiàn)象相關(guān)。

表2 PPI不良事件報(bào)告的基本情況Table 2 Basic information of PPIadverse event report[n(%)]

由圖1可知，各種PPI相關(guān)ADE的上報(bào)率有2個(gè)逐年上漲的階段，分別是2004-2012和2013-2018時(shí)段；艾司奧美拉唑于2012年達(dá)到峰值，上報(bào)了20 510例；雷貝拉唑于2018年上報(bào)最多達(dá)6 346例，而泮托拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、奧美拉唑于2019年ADE例數(shù)最多，分別上報(bào)了30 481、29 788、9 569、4 797例。PPI相關(guān)ADE的年度分布往往與當(dāng)年藥品使用情況以及PPI的長(zhǎng)期ADE相關(guān)，2013年艾司奧美拉唑和2020年泮托拉唑及蘭索拉唑不良反應(yīng)率的急劇下降，也往往與前一年不良反應(yīng)例數(shù)劇增相關(guān)，其能引起各國(guó)及群眾的關(guān)注，并出臺(tái)相關(guān)文件，以控制PPI的使用，或是引起醫(yī)護(hù)人員、患者對(duì)PPI看法有所改變，對(duì)PPI的使用有所謹(jǐn)慎，因而其使用率急劇下降，不良反應(yīng)上報(bào)例數(shù)也就隨之減少。

2.2 不良事件信號(hào)累及的器官系統(tǒng)

將經(jīng)過篩選后的6種PPI相關(guān)ADE信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共計(jì)6 537個(gè)信號(hào)，使用MedDRA系統(tǒng)器官分類對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行分類（見表3和圖2）。由于MedDRA是多軸的ADE分類系統(tǒng)，一個(gè)PT可能同時(shí)存在于多個(gè)SOC中，但MedDRA定義了每一個(gè)PT的主SOC，本研究通過采用主SOC對(duì)生成信號(hào)的PT進(jìn)行分類以避免PT的重復(fù)納入。

由表3及圖2可知，（1）PPI不良反應(yīng)類型數(shù)以?shī)W美拉唑居于首位（達(dá)1 814種），然后依次是泮托拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑，而右蘭索拉唑?yàn)樽钌伲▋H130種PT信號(hào)）。結(jié)合表2可知，上報(bào)例數(shù)居于第4位的奧美拉唑的PT信號(hào)數(shù)位于之首，說明奧美拉唑的同類型不良反應(yīng)發(fā)生的概率較其他PPI的重現(xiàn)率低，但不良反應(yīng)的種類居多；右蘭索拉唑相關(guān)ADE上報(bào)例數(shù)雖最少，但與雷貝拉唑接近，而右蘭索拉唑PT信號(hào)數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于雷貝拉唑，說明右蘭索拉唑的不良反應(yīng)重現(xiàn)率高，不良反應(yīng)類型較穩(wěn)定；PPI的PT信號(hào)數(shù)與上報(bào)例數(shù)的排列僅蘭索拉唑與艾司奧美拉唑位置對(duì)調(diào)，其余均與上報(bào)例數(shù)的排列情況相符，即不良反應(yīng)類型多的其上報(bào)例數(shù)也多。（2）關(guān)于系統(tǒng)器官分類中的各項(xiàng)PT數(shù)，除了泮托拉唑以各類檢驗(yàn)檢查的信號(hào)數(shù)排在首位、胃腸道系統(tǒng)疾病列于其后，其余PPI均以胃腸系統(tǒng)疾病的信號(hào)數(shù)為首；各類PPI的信號(hào)數(shù)之和最多的前5項(xiàng)為胃腸系統(tǒng)、各類檢驗(yàn)檢查、感染及侵襲類、腎臟及泌尿系統(tǒng)、血液和淋巴系統(tǒng)相關(guān)疾?。欢鴳言挟a(chǎn)褥期圍產(chǎn)期狀況、產(chǎn)品問題、各類先天性家族性遺傳性疾病、耳及迷路類疾病、社會(huì)環(huán)境信號(hào)數(shù)最少。

圖2 PPI不良事件的系統(tǒng)信號(hào)數(shù)分布情況Figure 2 Distribution of the number of system signals of PPIadverse events

表3 PPI不良事件的SOC分布（例）Table 3 SOCdistribution of PPIadverse events（cases）

2.3 頻數(shù)前50的PPI不良反應(yīng)分布情況

由于PPI相關(guān)ADE所涉及的組織器官很廣，有信號(hào)的PT很多，本文挑選出發(fā)生頻數(shù)最多的前50的PT進(jìn)行分析，以探討各種PPI相關(guān)ADE的共性和個(gè)性（見表4、圖3、圖4）。

表4和圖3是在系統(tǒng)信號(hào)個(gè)數(shù)即PT總數(shù)固定的前提下，選取出現(xiàn)次數(shù)最多的前50的PT事件，可以直觀地看出每種PPI相關(guān)ADE所側(cè)重的SOC類型，即可觀察到那個(gè)系統(tǒng)發(fā)生ADE的頻率更高。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均以腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病為主，其次是胃腸系統(tǒng)疾病，而艾司奧美拉唑和右蘭索拉唑與前者恰恰相反；奧美拉唑還側(cè)重于代謝與營(yíng)養(yǎng)類、血液和淋巴系統(tǒng)疾病；蘭索拉唑趨向于呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病和感染及侵襲類疾病以及各類檢驗(yàn)檢查的異常；泮托拉唑、雷貝拉唑均傾向于代謝與營(yíng)養(yǎng)類及肝膽系統(tǒng)疾病的發(fā)生，但泮托拉唑血液和淋巴系統(tǒng)發(fā)生頻率也較高，而雷貝拉唑則是心臟相關(guān)疾病發(fā)生頻率較高；艾司奧美拉唑和右蘭索拉唑則以呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病和肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病更為常見。

圖3 頻數(shù)前50的PPI系統(tǒng)信號(hào)數(shù)分布情況Figure 3 Distribution of PPIsystem signals in the top 50

表4 頻數(shù)前50的PPI系統(tǒng)信號(hào)數(shù)分布情況Table 4 Distribution of PPIsystem signals in the top 50

圖4展現(xiàn)的是頻數(shù)前50的PPI不良事件重疊情況，并以ROR及其95%置信區(qū)間展示PPI相關(guān)ADE發(fā)生的信號(hào)強(qiáng)度，且以巧克力黃色系由淺入深的呈現(xiàn)出信號(hào)強(qiáng)度的遞增趨勢(shì)，可以更直觀地觀察各個(gè)系統(tǒng)器官中相同不良事件發(fā)生情況。FDA報(bào)道的潛在嚴(yán)重危險(xiǎn)信號(hào)/新安全信息中的低鈣血癥、回彈酸分泌過多（酸反跳）、CKD/AKI均列于上圖中，提示著FDA可能需要采取監(jiān)督行動(dòng)了。通過此圖還能發(fā)現(xiàn)：蘭索拉唑相關(guān)ADE信號(hào)強(qiáng)度較高，即藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)聯(lián)程度高；并且，發(fā)現(xiàn)同一種PPI中，腎臟泌尿系統(tǒng)中的信號(hào)強(qiáng)度會(huì)比其他系統(tǒng)器官的信號(hào)強(qiáng)，也就提示在應(yīng)用PPI時(shí)，需要更加留意腎臟泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。

圖4 頻數(shù)前50的不同PPI不良事件重疊情況的信號(hào)強(qiáng)度及置信區(qū)間Figure 4 Signal intensity and confidence interval of overlap of different PPIadverse events in top 50 frequency

3 結(jié)論

本研究通過FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘發(fā)現(xiàn)：PPI所引起的ADE相當(dāng)之多，所涉及的器官系統(tǒng)相當(dāng)之廣，用藥時(shí)需要十分謹(jǐn)慎。但是需要注意的是，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)自身存在一定的局限性：其來源以歐美人群為主，該數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果不一定能夠代表中國(guó)人群用藥ADE發(fā)生情況；其次，其缺乏藥品相關(guān)性評(píng)價(jià)并帶有隨意性及存在低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整的情況。因此，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘出的信息僅供參考，不一定代表實(shí)際用藥情況，需要進(jìn)行更廣泛的隨機(jī)對(duì)照研究以驗(yàn)證FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘的結(jié)果。