I131聯(lián)合TSH抑制治療對(duì)術(shù)后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及心房顫動(dòng)的影響

汪秀衡 劉克皝 劉 垚 胡恒境

1 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科(衡陽 421000) 2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科(長沙 410000) 3 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科(衡陽421000)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，生物行為溫和，惡性程度最低，約占甲狀腺癌的85%[1]。臨床研究表明，甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)治療效果較好，但其易復(fù)發(fā)和發(fā)生轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后[2]。根據(jù)2018版甲狀腺癌診療規(guī)范，中、高危組PTC患者手術(shù)切除后行I131聯(lián)合促甲狀腺激素(TSH)抑制治療可以改善患者預(yù)后，延長生存期。但在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)，PTC患者I131治療后長期TSH抑制治療，會(huì)加重心臟負(fù)擔(dān)，引發(fā)心血管不良事件的發(fā)生[3]，導(dǎo)致心律失常、心肌缺血、室間隔或室壁肥厚、心臟舒張或收縮功能障礙[4]。長期TSH抑制治療可能引起心臟節(jié)律的異常。研究發(fā)現(xiàn)低水平TSH 是心房顫動(dòng)的獨(dú)立誘因[5]，也是心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)我院收治的69例中、高危組PTC術(shù)后患者予以I131聯(lián)合TSH抑制治療隨訪3年，通過患者癥狀、心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清心肌纖維化因子及乳酸脫氫酶相關(guān)指標(biāo)，探討了I131聯(lián)合TSH抑制治療對(duì)術(shù)后中高危組 PTC 患者心肌纖維化及心房顫動(dòng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2017年8月南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的甲狀腺乳頭狀癌中、高危組患者69例。男性中危組21例、高危組8例，女性中危組28例、高危組12例，年齡(39.6±3.2)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均行甲狀腺全切或近全切手術(shù)，術(shù)后病理檢查確診為PTC，并經(jīng)美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)第8版復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層分為中高危組；②術(shù)前甲狀腺功能指標(biāo)水平無異常；③所有患者術(shù)后均行I131聯(lián)合TSH抑制治療，中危組患者 TSH 控制在 0.1～0.5 mU/L，高危組患者 TSH<0.1 mU/L；④患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① PTC 合并心血管相關(guān)疾病者；②合并其他類型甲狀腺疾病者；③3個(gè)月內(nèi)服用影響心臟結(jié)構(gòu)和功能的藥物；④高血壓、糖尿病患者；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙者。

1.2 方法

所有患者均行甲狀腺全切或近全切手術(shù)，I131治療前對(duì)患者問診，進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清心肌纖維化相關(guān)因子可溶性基質(zhì)溶素- 2(sST2)、生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素- 3 (GAL- 3)及乳酸脫氫酶(LDHA)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。術(shù)后1月口服I131150 mCi清除殘余甲狀腺同時(shí)兼顧清除殘余轉(zhuǎn)移灶，72小時(shí)后晨起空腹口服左甲狀腺素鈉片 [ 商品名：優(yōu)甲樂；生產(chǎn)廠家： Merck KGaA(德國默克公司)；國藥準(zhǔn)字： H20140052] 行TSH抑制治療，中危組患者 TSH 控制在 0.1～0.5 mU/L，高危組患者 TSH<0.1 mU/L，且游離性三碘甲狀腺原氨酸(T3 )、甲狀腺素(T4 )控制在正常范圍內(nèi)。治療后囑患者3個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)診或自覺不適及時(shí)復(fù)診，觀察患者心血管系統(tǒng)癥狀、心房顫動(dòng)及心肌纖維化發(fā)生情況，進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清心肌纖維化相關(guān)因子可溶性基質(zhì)溶素- 2(sST2)、生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素- 3 (GAL- 3)及乳酸脫氫酶(LDHA)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，治療期間動(dòng)態(tài)復(fù)查患者甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超及肺部 CT，同時(shí)觀察患者 TSH 抑制治療的不良反應(yīng)，根據(jù)復(fù)查結(jié)果及時(shí)調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，連續(xù)治療并隨訪3年。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1 患者主觀癥狀 術(shù)前及隨訪期詢問患者主觀癥狀，內(nèi)容包括是否有心悸、心慌、胸悶、氣短、心絞痛、暈厥等癥狀，是否有嚴(yán)重心血管事件發(fā)生情況。醫(yī)務(wù)人員記錄并統(tǒng)計(jì)例數(shù)。

1.3.2 心電圖檢測(cè) 采用同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖對(duì)術(shù)前及隨訪期患者進(jìn)行檢查，醫(yī)務(wù)人員記錄并統(tǒng)計(jì)房顫心電圖例數(shù)。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 對(duì)術(shù)前及隨訪期患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，記錄室間隔厚度(IVS)、左房?jī)?nèi)徑 (LA)、左室舒張期內(nèi)徑(LVIDd)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室后壁厚度(LVPW)、二尖瓣血流 E 峰流速(MVE)、二尖瓣血流 A 峰流速(MVA)，計(jì)算 MVE/MVA。

1.3.4 血清乳酸脫氫酶檢測(cè) 抽取患者術(shù)前及隨訪期肘靜脈血 5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)LDHA含量。試劑盒購于上?？迫A生物工程股份有限公司。

1.3.5 血清心肌纖維化相關(guān)因子檢測(cè) 抽取患者術(shù)前及隨訪期肘靜脈血 5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清心肌纖維化相關(guān)因子，包括可溶性基質(zhì)溶素- 2(sST2)、生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素- 3 (GAL- 3)。sST2試劑盒和GDF-15試劑盒購于齊一生物科技有限公司，GAL- 3試劑盒購于江萊生物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后心血管系統(tǒng)癥狀情況比較

治療前及治療后1年內(nèi)，兩組患者均未出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀。治療后2年內(nèi)，高危組患者中心慌、心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)癥狀發(fā)生率 30% (6/20)高于中危組的 4.1% (2/49)。治療后3年內(nèi)，高危組患者中心慌、心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)癥狀發(fā)生率 40% (8/20)高于中危組的 8.2% (4/49)。整個(gè)隨訪期無患者發(fā)生心絞痛等嚴(yán)重心血管事件。

2.2 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后心房顫動(dòng)心電圖情況比較

治療前及治療后1年內(nèi)，兩組患者均未出現(xiàn)心房顫動(dòng)。治療后2年和3年內(nèi)，高危組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率分別為 25% (5/20)、40% (8/20)，高于中危組的 6.1% (3/49)、 16.3% (8/49)。

2.3 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后超聲心動(dòng)圖情況比較

治療前，兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，高危組患者IVS(t=5.923, 4.675，P=0.031, 0.037)和LA(t=7.245, 6.676，P=0.023,0.039)高于治療前及中危組治療后，高危組患者M(jìn)VE/MVA(t=- 5.327, - 4.746，P<0.001)、LVIDd(t=- 8.301, - 654，P=0.038,0.029)及LVEF(t=-11.874, -10.856，P=0.027,0.031)水平低于治療前及中危組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后超聲心動(dòng)圖情況比較

2.4 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后乳酸脫氫酶比較

治療前，兩組患者血清LDHA水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，高危組患者血清LDHA(t=14.645, 12.487，P=0.001, <0.001)水平高于治療前及中危組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后乳酸脫氫酶比較

2.5 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清sST2、GDF-15及GAL- 3水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療后，高危組患者血清sST2(t=11.453, 10.673，P=0.011, 0.015)、GDF-15(t=14.902, 8.456，P=0.001, 0.001)及GAL- 3(t=18.343, 16.342，P=0.001, 0.001)水平高于治療前及中危組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者I131聯(lián)合TSH抑制治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

3 討 論

目前臨床對(duì)甲狀腺乳頭狀癌治療以外科手術(shù)為主，根據(jù)患者病情采取最理想的手術(shù)方式，防止腫瘤復(fù)發(fā)。由于甲狀腺解剖結(jié)構(gòu)和位置較為特殊，患者實(shí)施外科手術(shù)后，易導(dǎo)致甲狀腺組織殘存，特別是中高危組患者，術(shù)后進(jìn)行I131治療十分重要[6]。I131通過發(fā)射β射線的方式清除殘余甲狀腺、甲狀腺組織中所殘留微小病灶及轉(zhuǎn)移灶[7]。甲狀腺組織及殘留病灶破壞后大量甲狀腺激素釋放入血，不僅使心肌耗氧量增加，造成心肌氧供失衡，還提高心臟β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣、短暫性栓塞及微循環(huán)障礙等，可能誘發(fā)心肌病。

PTC是一種激素依賴性腫瘤，腫瘤細(xì)胞表面 TSH 受體與TSH特異性結(jié)合，通過 PKA 通路調(diào)節(jié)甲狀腺抗體及鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)酶等的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長[4]。左甲狀腺素鈉片中存在甲狀腺素，利用下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)TSH分泌的有效抑制，減少腫瘤增殖、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[8]。根據(jù)2018版甲狀腺癌診療規(guī)范，中危組患者TSH控制在0.1～0.5 mU/L，高危組患者TSH<0.1 mU/L。長期TSH抑制治療易造成PTC部分患者術(shù)后甲狀腺激素水平偏高，通過加重心臟負(fù)荷、引起心臟重構(gòu)及誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣栓塞導(dǎo)致心律失常、室間隔或室壁肥厚、心臟舒張或收縮功能障礙[9]。本研究探討69例中高危組患者術(shù)后行I131聯(lián)合TSH抑制治療3年內(nèi)心肌纖維化和心房顫動(dòng)的發(fā)生情況，為后續(xù)臨床治療提供理論依據(jù)。

本次研究通過患者癥狀、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心肌纖維化因子及血清乳酸脫氫酶指標(biāo)對(duì)I131聯(lián)合TSH抑制治療術(shù)后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及心房顫動(dòng)的影響。結(jié)果表明，I131聯(lián)合TSH抑制治療會(huì)增加PTC患者心肌纖維化和心房顫動(dòng)的發(fā)生概率，且高危組PTC患者心肌纖維化和房顫的發(fā)生率高于中危組。國外文獻(xiàn)報(bào)道，血漿 TSH 濃度<0.1 mU/L的患者心房顫動(dòng)發(fā)病率比亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)患者和甲狀腺功能正常人群都高[10]，與本研究結(jié)果相似。I131治療發(fā)射β射線破壞殘留甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶釋放甲狀腺激素會(huì)引起心率增快，心肌有效不應(yīng)期縮短，心電傳導(dǎo)加速，心臟負(fù)荷過重，導(dǎo)致左心室肥厚[11]。長期低水平的 TSH 可能引起心臟節(jié)律的異常，甚至導(dǎo)致心房顫動(dòng)[12]，增加心血管事件的發(fā)生。本研究中術(shù)后中高危組PTC患者I131聯(lián)合TSH抑制治療后2年、3年分別有11.6%和17.4%患者出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、氣促等癥狀，分別有10.1%和15.9%患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)心電圖，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本研究未出現(xiàn)心血管嚴(yán)重事件。但在臨床工作中仍應(yīng)長期隨訪心血管系統(tǒng)，以減少不良事件的發(fā)生并早期干預(yù)治療，避免心血管死亡事件發(fā)生。

本研究通過觀察患者超聲心電圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，高危組患者IVS和LA高于治療前及中危組治療后，高危組患者M(jìn)VE/MVA、LVIDd及LVEF水平低于治療前及中危組治療后。長期處于低TSH水平患者，可能通過激發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)導(dǎo)致心肌纖維化及心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心室重構(gòu)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)控制TSH水平越低，患者房顫及心肌纖維化發(fā)生概率越高，此發(fā)現(xiàn)尚無很多文獻(xiàn)報(bào)道。通過增加心肌纖維化因子sST2、GDF-15及GAL- 3對(duì)患者心肌纖維化評(píng)估。 sST2 是白細(xì)胞介素(IL)-1 受體家族成員，是炎癥和纖維化的生物標(biāo)志物，sST2 水平是 AF患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，心肌缺氧和心肌壓力負(fù)荷增加可引起GDF-15分泌增加，促使GDF-15保護(hù)心室心肌細(xì)胞抵抗不同凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚性生長[15-16]。Gal- 3 是新型的循環(huán)標(biāo)志物， 已證實(shí)其參與心肌細(xì)胞的凋亡、纖維化的演化過程， 且與心房顫動(dòng)及心室重構(gòu)密切相關(guān)[17-18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后，高危組患者血清sST2、GDF-15及GAL- 3水平高于治療前及中危組治療后，與心臟重構(gòu)時(shí)間一致。此外，本研究觀察了血清乳酸脫氫酶A水平的變化。LDHA是Warburg 效應(yīng)的關(guān)鍵酶之一， 既往認(rèn)為Warburg 效應(yīng)主要存在于腫瘤細(xì)胞中， 但近來發(fā)現(xiàn)冠心病、 心衰等纖維化的心肌組織中也存在 Warburg 效應(yīng)， 且研究發(fā)現(xiàn)糖代謝模式的改變涉及房顫的發(fā)生發(fā)展。本課題組最先發(fā)現(xiàn) Warburg 效應(yīng)與房顫有相關(guān)性[19]。本研究通過觀察Warburg 效應(yīng)關(guān)鍵酶LDHA含量變化來評(píng)估I131聯(lián)合TSH抑制治療術(shù)后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及房顫影響。

綜上所述，I131聯(lián)合TSH抑制治療會(huì)增加術(shù)后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及房顫發(fā)生率，且高危組患者心肌纖維化及房顫發(fā)生率高于中危組患者。在治療過程中，對(duì)患者應(yīng)密切隨訪防止惡性心血管事件發(fā)生。針對(duì)高危組患者，必要時(shí)可提供臨床干預(yù)。