小劑量右美托咪定改善臂叢神經(jīng)阻滯效果的隨機對照研究

劉 維 許立新 阮祥才 郭靜文 鄭 彬 劉煥儀

華南理工大學第二附屬醫(yī)院，廣州市第一人民醫(yī)院(廣州 510180)

臂叢神經(jīng)阻滯是上肢手術(shù)常用的麻醉方式[1]。與傳統(tǒng)的體表定位盲探阻滯方式相比，超聲引導下的神經(jīng)阻滯整體降低了神經(jīng)阻滯的難度，使神經(jīng)阻滯的效率越來越高[2]。并且超聲引導下可多點給藥，起效更快速[3]。因此超聲下臂叢神經(jīng)阻滯得到了廣泛的應(yīng)用。局麻藥作為神經(jīng)阻滯中重要的組成部分，劑量過少可出現(xiàn)術(shù)后疼痛過早，劑量過多可增加毒副作用。文獻指出在局麻藥中混合佐劑如可樂定[4]、阿片類藥物[5- 6]、右美托咪定[7]、地塞米松等，可達到一定協(xié)同作用，適當延長麻醉效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

右美托咪定屬于一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，其在神經(jīng)鞘內(nèi)注射可以調(diào)節(jié)疼痛信號的傳遞，產(chǎn)生對抗疼痛的作用，降低術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛類藥物的使用，延長術(shù)后的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間[8]，已逐漸應(yīng)用到神經(jīng)阻滯中。但是，近年來大劑量的右美托咪定，如1 μg/kg[9]、100 μg[10]等，更多地用于多個臂叢神經(jīng)阻滯臨床試驗。在這些臨床試驗中，大劑量的右美托咪定作為佐劑加入到局麻藥中，經(jīng)過組織吸收后可進入血液循環(huán)并產(chǎn)生一定的全身作用。因此該做法，在一定程度上增加了右美托咪定不良反應(yīng)的潛在風險。與此同時，此類型的試驗均不能排除其對臂叢神經(jīng)阻滯的影響是由大劑量右美托咪定引起的全身作用而造成的。本試驗設(shè)計使用小劑量(30 μg)的右美托咪定作為佐劑加入到羅哌卡因中進行臂叢神經(jīng)阻滯， 不僅減少了右美托咪定吸收進入血液循環(huán)的劑量，由右美托咪定全身作用對神經(jīng)阻滯的影響亦會減少。本臨床試驗?zāi)茌^真實地反映右美對羅哌卡因臂叢神經(jīng)阻滯效果的影響，為臨床使用提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年12月—2019年12月期間在超聲引導下于鎖骨上入路進行臂叢神經(jīng)阻滯行上肢擇期手術(shù)的患者55例。采用隨機數(shù)字方法分為對照組和右美組。符合納入標準的患者均會在術(shù)前簽署臨床試驗相關(guān)的知情同意文件和麻醉知情同意書。

1.2 研究對象

1.2.1 納入標準：①年齡20到65歲；②ASA分級：Ⅰ-Ⅱ級；③BMI 18～24 kg/m2④計劃行鎖骨上入路臂叢神經(jīng)阻滯麻醉的擇期手術(shù)患者。

1.2.2 排除標準：①對羅哌卡因過敏；②嚴重周圍神經(jīng)病變；③嚴重心肺功能異常④嚴重腦血管疾?。虎荽嬖诰耦惣膊?；⑥血小板或凝血功能異常；⑦慢性疼痛；⑧嚴重肝腎功能異常；⑨孕婦；⑩感染性疾??；拒絕參加研究。

1.3 方法

1.3.1 研究設(shè)計 本研究為前瞻性隨機對照試驗，獲得華南理工大學第二附屬醫(yī)院廣州市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批通過并監(jiān)督管理, 所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.3.2 分組 將55例手術(shù)患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組, 注射藥物為右美托咪定的為右美組, 注射藥物為生理鹽水的為對照組。分組結(jié)果為：對照組27例，右美組28例。對照組藥物：生理鹽水 (0.3 mL)+0.5% 羅哌卡因，共20 mL；右美組藥物：30 μg右美托咪定 (0.3 mL)+0.5% 羅哌卡因，共20 mL。

1.3.3 配制藥物 根據(jù)患者分組的結(jié)果，由指定的麻醉護士按照結(jié)果配制試驗方案相對性的藥物，并做好標識。

1.3.4 實施麻醉

1.3.4.1 麻醉準備 患者進入手術(shù)室后，由麻醉醫(yī)師對患者進行常規(guī)生命體征監(jiān)測，動態(tài)記錄基礎(chǔ)生命體征(心率、無創(chuàng)血壓和外周血氧飽和度)，予2 L/min低流量經(jīng)鼻吸氧，準備開始神經(jīng)阻滯操作。

1.3.4.2 臂叢神經(jīng)阻滯 55例臂叢神經(jīng)阻滯均由同一位麻醉醫(yī)師進行?；颊呷∑脚P位，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)。消毒鋪巾，用無菌包括超聲儀高頻線陣超聲探頭。探頭以冠狀位至于鎖骨上，以平面內(nèi)技術(shù)進行多點注射操作。阻滯完成后，由另一位非操作的麻醉醫(yī)師記錄臂叢神經(jīng)阻滯的操作時間，觀察30 min，每5分鐘用冰袋測試各感覺區(qū)(肌皮、橈側(cè)、正中、尺側(cè)和前臂皮神經(jīng))溫度覺，并囑患者進行拇指的外展、內(nèi)收、對掌運動、肘關(guān)節(jié)的屈曲等動作，記錄臂叢感覺與運動阻滯起效時間。

感覺阻滯的定義：該神經(jīng)的相應(yīng)支配區(qū)域失去感覺。感覺阻滯的評估方法：采用冷試驗，在神經(jīng)感覺區(qū)預(yù)定的標記位置用冰袋反復觸碰皮膚，進行感覺阻滯評定。感覺測試量表，其中0=正常感覺(志愿者可以感覺到觸摸和寒冷)，1=止痛(志愿者可以感覺到觸摸，但不能感覺到寒冷)，2=麻醉(完全沒有感覺)。

運動阻滯的定義：前臂、腕部、手指的隨意運動消失。運動阻滯的評估方法：通過拇指的外展、內(nèi)收、對掌運動、肘關(guān)節(jié)的屈曲以3分制評分來評估阻滯程度： 0=正常肌力，1=肌力下降，2=無肌力(癱瘓)。

由非操作的麻醉醫(yī)師綜合評估阻滯效果，記錄臂叢的感覺及運動完全阻滯起效的相應(yīng)時間，并由外科醫(yī)師開始進行手術(shù)。若阻滯完成30 min后，阻滯效果不足以滿足手術(shù)，需要更改麻醉方式或者需要其他藥物進行補救，則自動排除病例?；颊邉t通過補救麻醉或改變麻醉方式繼續(xù)進行手術(shù)。

1.3.4.3 處理并記錄不良事件 不良事件包括：低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速、低氧血癥以及其他不良反應(yīng)。術(shù)中若發(fā)生以上不良事件時，需由在場的麻醉醫(yī)師對其進行處理并做相應(yīng)的記錄。

1.3.4.4 術(shù)后處理 動態(tài)監(jiān)測并記錄患者基礎(chǔ)生命體征，觀察患者術(shù)后可能出現(xiàn)的不良事件，并再次評估患者術(shù)側(cè)感覺、運動阻滯消退情況。期間如患者VAS疼痛評分>3分，則給予鹽酸曲馬多注射液進行鎮(zhèn)痛補救，50 mg/次靜脈注射，間隔4～6小時可追加50 mg，24小時內(nèi)最大給藥劑量為250 mg?；蚪o予帕瑞昔布鈉40 mg/次靜脈注射，每隔12小時最大給藥量為40 mg。當(感覺)阻滯涉及的所有神經(jīng)均恢復到0(正常感覺)或150 min后，阻滯評估結(jié)束。

記錄患者術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、臂叢感覺、運動阻滯的持續(xù)時間、惡心嘔吐 (PONV) 評分(評分表1)，帕瑞昔布鈉和曲馬多的使用量、臂叢神經(jīng)感覺和運動恢復情況，是否存在神經(jīng)損傷或其他不良反應(yīng)等情況。

表1 術(shù)后惡心嘔吐(PONV) 評分表

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究有效納入55例患者，其中右美組28例，對照組27例，無退出及脫落。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、ASA分級差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 兩組一般情況

2.2 術(shù)中情況

2.2.1 手術(shù)相關(guān)情況 兩組患者的手術(shù)類型、術(shù)中止血帶使用時間、臂叢神經(jīng)阻滯操作時間的差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 手術(shù)相關(guān)情況

2.2.2 臂叢神經(jīng)阻滯 右美組在阻滯操作完成后，感覺和運動阻滯的起效時間均明顯短于對照組(P<0.05)，可認為兩組間的差異存在統(tǒng)計學意義(表4)。

表4 臂叢神經(jīng)阻滯起效時間

2.3 術(shù)中生命體征

2.3.1 前30分鐘生命體征數(shù)據(jù)分析 監(jiān)測患者在入室后30分鐘以內(nèi)基礎(chǔ)生命體征，5分鐘時的心率、30分鐘時的舒張壓兩組之間比較P<0.05，存在統(tǒng)計學差異；兩組間的其余數(shù)據(jù)比較結(jié)果中P>0.05，不存在統(tǒng)計學差異(表5)。

表5 術(shù)中生命體征

2.3.2 30分鐘后生命體征數(shù)據(jù)分析 分別比較兩組150分鐘以內(nèi)生命體征變化，可見45分鐘的血壓，60分鐘的心率、血壓，75分鐘的心率、血壓，90分鐘的血壓，120分鐘的無創(chuàng)動脈舒張壓，兩組之間比較P<0.05，存在統(tǒng)計學差異；而兩組間的其余數(shù)據(jù)比較結(jié)果中的P>0.05，不存在統(tǒng)計學差異(表6)。

表6 術(shù)中生命體征

2.4 術(shù)后情況

2.4.1 臂叢神經(jīng)阻滯持續(xù)時間 右美組患者術(shù)后臂叢阻滯持續(xù)時間較對照組長，且鎮(zhèn)痛持續(xù)時間亦優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組間各數(shù)據(jù)均存在統(tǒng)計學差異(表7)。

表7 臂叢神經(jīng)阻滯持續(xù)時間

2.4.2 曲馬多及帕瑞昔布鈉的用量分析 兩組術(shù)后曲馬多及帕瑞昔布鈉用量結(jié)果示P>0.05，因此認為兩組間鎮(zhèn)痛藥物用量不存在統(tǒng)計學差異。

2.4.3 不良事件的發(fā)生 術(shù)后48 h內(nèi)兩組均未觀察到惡心、嘔吐、低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速、低氧血癥等不良事件的發(fā)生。

2.4.4 術(shù)后惡心嘔吐評分 兩組患者術(shù)后惡心嘔吐的各級評分結(jié)果顯示χ2=0.982，P=0.322，兩組間的術(shù)后惡心嘔吐的各級評分差異無統(tǒng)計學意義(表3～6)。

2.4.5 術(shù)后生命體征數(shù)據(jù)分析 分別比較兩組受試者術(shù)后24小時內(nèi)生命體征變化，可見術(shù)后1～3小時舒張壓、術(shù)后7小時外周血氧飽和度、術(shù)后17小時心率、術(shù)后19小時舒張壓、術(shù)后19小時外周血氧飽和度的兩組之間比較的P<0.05，存在統(tǒng)計學差異。其他時間段數(shù)據(jù)比較結(jié)果中的P>0.05，不存在統(tǒng)計學差異(表8)。

表8 術(shù)后惡心嘔吐評分數(shù)據(jù)統(tǒng)計

表9 術(shù)后生命體征

3 討 論

本試驗認為小劑量(30 μg)右美托咪定可改善鎖骨上入路臂叢神經(jīng)阻滯的效果，它不但能加快羅哌卡因在臂叢神經(jīng)中完全阻滯的起效時間，還能延長受試者鎮(zhèn)痛持續(xù)時間和臂叢感覺阻滯持續(xù)時間，同時也延長了臂叢運動阻滯持續(xù)時間。一般而言，一種理想的鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)該兼顧保留患者術(shù)后自主活動的能力，同時具有良好的鎮(zhèn)痛效果。因此同時延長臂叢運動阻滯的時間的這個效應(yīng)可考慮看作臨床上的“副作用”，但是其作用機理現(xiàn)在仍未能確定。此前有研究比較了可樂定與右美托咪定分別作為佐劑與局麻藥混合，發(fā)現(xiàn)兩種佐劑均能延長運動阻滯效果，但右美托咪定作為佐劑延長運動阻滯時間比可樂定更加顯著[11]。這個未明的機制可考慮在往后的相關(guān)試驗中繼續(xù)進行研究。

有觀點認為右美托咪定通過外周神經(jīng)作用可能與其高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑相關(guān)[12]，但是在一些研究中發(fā)現(xiàn)，其在外周神經(jīng)的作用機制也可能與這個特性無關(guān)[13]。在外周部位的作用中，右美托咪定可能通過維持神經(jīng)細胞超極化水平和阻斷突觸傳遞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。同時有研究表明，在外周神經(jīng)阻滯的過程中添加右美托咪定作為佐劑并不會減弱其本身作為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑的鎮(zhèn)痛作用[13]。右美托咪定在鞘內(nèi)給藥的安全性也有以動物和人體制作鞘內(nèi)給藥模型的相關(guān)研究得到證明。在2015年，KE AN等研究表明，把右美托咪定作為佐劑和布比卡因混合與單純使用布比卡因相比，能夠減輕外周神經(jīng)的炎癥反應(yīng)[14]。右美托咪定減輕炎癥反應(yīng)的這種作用，可能是通過減弱NF-kB的結(jié)合活性實現(xiàn)的[15]。其后也有一部分研究基于這些安全數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，證明了右美托咪定在臨床上的確切功效。

從本試驗術(shù)中生命體征數(shù)據(jù)分析所得，在小劑量的右美托咪定經(jīng)局部途徑給藥約30分鐘的時間內(nèi)，在5分鐘時的心率、30分鐘時的舒張壓有統(tǒng)計學差異，而該時間點右美組的數(shù)據(jù)與基礎(chǔ)值所比較，波動不足以定義為術(shù)中心動過緩及低血壓。在30分鐘后、150分鐘以內(nèi)的數(shù)據(jù)中可發(fā)現(xiàn)，60分鐘、75分鐘的心率、無創(chuàng)血壓以及45分鐘、90分鐘、120分鐘的無創(chuàng)血壓，兩組之間比較有統(tǒng)計學差異。但數(shù)據(jù)類別和發(fā)生時間的集中度較為分散，故由此推測，在30分鐘到90分鐘這個時間段，右美托咪定可能在局部經(jīng)組織吸收進入血液循環(huán)達到血藥濃度峰值，從而引起心率下降和血壓降低，但與入室基礎(chǔ)值相比，均未達到術(shù)中心動過緩及低血壓的標準。所以本試驗認為小劑量的右美托咪定經(jīng)局部途徑給藥對全身循環(huán)及血流動力學和呼吸影響較小，同時該給藥方式未明顯增加患者術(shù)中生命體征變化相關(guān)風險。

另外，兩組受試者術(shù)后帕瑞昔布和曲馬多的用量，在α=0.05的檢驗水準上，不存在統(tǒng)計學差異。根據(jù)該結(jié)果推測右美托咪定雖然能夠在一定程度上延長受試者術(shù)后的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，令患者術(shù)后有較長時間獲得良好的鎮(zhèn)痛體驗。但并不能降低受試者在麻醉鎮(zhèn)痛作用消退后所產(chǎn)生的疼痛水平，因此未能降低術(shù)后補救鎮(zhèn)痛類藥物的消耗總量。

綜上所述，本試驗認為小劑量(30 μg)右美托咪定作為臂叢神經(jīng)阻滯佐劑與0.5% 羅哌卡因混合，在臂叢神經(jīng)阻滯中可產(chǎn)生較佳的改善效果。其既能夠在一定程度上加快0.5% 羅哌卡因的起效速度，延長其術(shù)后的作用，增加受試者術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。同時，對術(shù)中血流動力學及呼吸影響較小，不會對受試者術(shù)中生命體征造成巨大波動，沒有增加受試者術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。在整個試驗過程中沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷與其他不良事件的案例，可能由于本試驗樣本量較少，未能發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)概率較低的相關(guān)并發(fā)癥，需要在未來進行更大規(guī)模的多中心、多樣本量臨床試驗進一步明確右美作為局麻藥佐劑用于鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯的安全性。根據(jù)該試驗的已有數(shù)據(jù)，我們認為小劑量(30 μg)右美托咪定作為臂叢神經(jīng)阻滯佐劑具有一定的安全性和有效性。根據(jù)本試驗的結(jié)果，推測右美托咪定可能通過局部作用對局麻藥的作用產(chǎn)生一定影響。但未來仍然需要通過其他基礎(chǔ)實驗和更多的臨床試驗對這一推論進行論證。