頭孢噻利致藥品不良反應(yīng)文獻分析

周 偉，楊 爽，陳 鳴，封 亮，王文娥

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061)

頭孢噻利是1998在日本上市的一種新型注射用的第4代頭孢菌素類抗菌藥物，其可以通過抑制細菌細胞壁黏肽鏈的交叉連接而影響細胞壁的合成，產(chǎn)生廣譜的殺菌效應(yīng)，兩性離子的結(jié)構(gòu)特性使其能夠迅速穿過細菌細胞膜在細胞內(nèi)富集，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有良好的抗菌活性。而且，頭孢噻利對β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性，耐藥性相對較低，毒性反應(yīng)較少，安全性較高，已成為一種治療嚴重感染的重要抗菌藥物，被臨床廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、尿路感染、血流感染、皮膚軟組織感染和婦產(chǎn)科感染等多種感染。作為重癥感染常用藥物，頭孢噻利的藥品說明書提示其不良反應(yīng)有休克、過敏、痙攣、意識障礙、腎臟障礙、血液障礙、大腸炎、皮膚障礙、間質(zhì)性肺炎、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥以及維生素K、維生素B缺乏癥，還有其他如全身倦怠感、頭痛、呼吸困難、末梢冷感、低血壓、惡心及嘔吐等不良反應(yīng)，但并未對其不良反應(yīng)發(fā)生的頻度、嚴重程度及預(yù)后等信息進行具體描述。上市初期，研究認為頭孢噻利臨床耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低且癥狀大多輕微，停藥后短期內(nèi)可恢復(fù)正常[1]。近年來，隨著頭孢噻利在臨床應(yīng)用的不斷深化，其不良反應(yīng)的報道也逐漸增多。因此，本研究對頭孢噻利上市以來的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)相關(guān)臨床資料進行回顧性統(tǒng)計分析，尋找其ADR發(fā)生的規(guī)律和特點，以期為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

分為同期對照臨床研究、非比較性病案報告和ADR個案報告3類文獻進行分類檢索與搜集[2]。(1)納入標準：以頭孢噻利為研究藥物，詳細記錄了ADR具體數(shù)量及表現(xiàn)的比較性和非比較性研究，個案報道要記錄患者的基本情況及ADR的具體情況。(2)排除標準：①重復(fù)發(fā)表的文獻(保留報告內(nèi)容更為詳實或者日期靠前的文獻)；②綜述性報告；③相關(guān)信息不完善以及大會論文病例報道。

1.2 文獻檢索策略

以“頭孢噻利”和“不良反應(yīng)”為中文檢索詞，以“cefoselis”“CFSL”“FK037”和“ADR”或“Adverse reaction”為英文檢索詞進行檢索，從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed等數(shù)據(jù)庫檢索建庫至2020年1月公開發(fā)表的使用頭孢噻利發(fā)生ADR的文獻資料。

1.3 統(tǒng)計分析方法

運用Excel軟件，建立病例資料數(shù)據(jù)庫，采用回顧性的研究方法，分別整理歸納和統(tǒng)計分析病例報告中的相關(guān)資料。同期對照臨床研究和非比較性病案報告統(tǒng)計內(nèi)容包括第一作者、文章題目、發(fā)表源、發(fā)表年份、使用頭孢噻利患者數(shù)、發(fā)生ADR患者數(shù)、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(以《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》為標準進行分類和統(tǒng)計)。個案報告統(tǒng)計內(nèi)容包括第一作者、文章題目、發(fā)表源、發(fā)表年份、發(fā)生ADR患者數(shù)、患者的性別、年齡、主要原患疾病、過敏史、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 同期對照臨床研究和非比較性病案報告

共檢索出同期對照臨床研究20篇，有18篇具體描述了ADR發(fā)生例數(shù)，排除1篇未報道ADR具體類型所占數(shù)量的文獻，有17篇文獻納入ADR發(fā)生率的計算；非比較性病案報告3篇。納入文獻的基本信息見表1。文獻中使用頭孢噻利合計1 218例，報告ADR 121例，ADR發(fā)生率為9.93%；其中肝膽系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率最高(3.69%，45例)，其次為胃腸系統(tǒng)反應(yīng)(2.38%，29例)，見表2。ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表3，臨床表現(xiàn)以氨基轉(zhuǎn)移酶升高、惡心、頭痛頭暈及皮疹等最為常見。

表1 納入文獻的基本信息Tab 1 Basic information of involved studies

表2 頭孢噻利致ADR的類型及其發(fā)生率Tab 2 Types and incidences of ADR induced by cefoselis

表3 頭孢噻利致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)(同期對照臨床研究和非比較性病案報告)Tab 3 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(controlled clinical studies and non-comparative case reports at the same period)

2.2 個案報告

2.2.1 文獻基本情況：共收集頭孢噻利致ADR個案報告文獻8篇[3-10]，涉及的醫(yī)藥期刊有《海峽藥學(xué)》《醫(yī)學(xué)理論與實踐》《北方藥學(xué)》《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》《中國血液凈化》《求醫(yī)問藥》《中國藥房》和《抗感染藥學(xué)》8種，共報道ADR 11例。

2.2.2 患者性別及年齡分布：共提取有效病例11例，其中男性患者9例(占81.82%)，女性患者2例(占18.18%)，男性

患者明顯多于女性患者；年齡35～87歲，主要集中于>60歲人群，尤其>80歲的高齡患者，見表4。

表4 不同性別使用頭孢噻利發(fā)生ADR患者的年齡分布[例(%)]Tab 4 Distribution of patients’ age and gender in ADR cases induced by cefoselis[cases(%)]

2.2.3 患者的主要原發(fā)疾病及用藥情況：患者的主要原發(fā)疾病方面，呼吸系統(tǒng)感染5例(占45.45%)，消化系統(tǒng)感染5例(占45.45%)，泌尿系統(tǒng)感染1例(占9.09%)。所有患者的頭孢噻利給藥頻次均為1日2次；7例患者單次劑量為1.0 g，2例為1.5 g，1例為2.0 g，1例未提及。

2.2.4 患者過敏史和ADR發(fā)生時間：11例發(fā)生ADR的患者中，僅1例患者(占9.09%)提及對青霉素有過敏史，其余患者過敏史不詳。ADR發(fā)現(xiàn)時間最快在首次用藥7 h即出現(xiàn)，最遲則在連續(xù)用藥5 d后(2例)發(fā)現(xiàn)；給藥2～3 d出現(xiàn)的ADR病例數(shù)最多，共8例(占72.73%)。

2.2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)：頭孢噻利致ADR主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，以意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，見表5。

表5 頭孢噻利致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)(個案報道)Tab 5 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(individual case report)

2.2.6 ADR的治療及轉(zhuǎn)歸：除1例患者未報道治療及轉(zhuǎn)歸情況外，其余患者均通過停藥、減量、更換抗菌藥物及停藥進行血液透析后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

第4代頭孢菌素抗革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌的活性以及對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性均較第3代頭孢菌素有所增強[11-12]。頭孢噻利為臨床應(yīng)用較為廣泛的第4代頭孢菌素，可以快速穿透身體各部位組織和體液，藥物分布廣范[13]；而且，其血清蛋白結(jié)合率較低，在較高劑量時也可以有效地穿過血-腦脊液屏障，在腦內(nèi)形成較高的藥物濃度，是頭孢菌素中較少的可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的藥物[14]。相對的，頭孢噻利在治療其他部位感染時，由于其穿透血-腦脊液屏障的能力較強，也增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，頭孢噻利很早就被證實會引起實驗小鼠的腦功能紊亂而出現(xiàn)癲癇，提示其有神經(jīng)毒性[15]。這與本研究結(jié)果一致，特別是個案報告的頭孢噻利相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙占比高達88.24%，尤其是治療老年患者的嚴重感染時。

頭孢噻利自上市以來就間斷有臨床研究關(guān)注其不良反應(yīng)，2009年以后我國的相關(guān)報道也逐漸增加，這可能與其臨床應(yīng)用在國內(nèi)逐漸普及有關(guān)。對同期對照臨床研究和非比較性病案報告文獻的統(tǒng)計結(jié)果顯示，頭孢噻利常見的ADR以輕度的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐)、頭痛頭暈以及皮疹為主，停藥后皆好轉(zhuǎn)。朱雅艷等[16]的研究認為，頭孢噻利引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高與高齡(年齡>65歲)、日劑量>3 g、腎功能不全、聯(lián)合應(yīng)用多種抗菌藥物以及原患心臟疾病有關(guān)，因此，雖然頭孢噻利引起的ADR較少，但對于高?；颊?，用藥期間應(yīng)注意加強監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時減量或停藥。

頭孢噻利致ADR的個案報告較少，但明顯集中于>60歲的老年患者(9例，占81.82%)，這與老年人特殊的生理特點有很大的關(guān)系。老年人隨著年齡的不斷增長，其各組織及器官的功能都在逐漸減退，特別是與藥物代謝緊密相關(guān)的肝臟和腎臟對有些藥物的代謝明顯減慢，藥動學(xué)和藥效學(xué)較青年人均有較大差距，對藥物的反應(yīng)性顯著增加；而且，老年人由于基礎(chǔ)疾病較多，用藥較為復(fù)雜，不同藥物之間的相互作用也增加了ADR的發(fā)生風(fēng)險[17]。因此，建議對于老年患者選擇抗菌藥物時一定要嚴格掌握適應(yīng)證，及時評估患者的臨床綜合狀況，個體化給藥，嚴格控制給藥濃度、劑量及速度，盡量減少聯(lián)合用藥，最大程度地降低ADR的發(fā)生率[18-19]。頭孢噻利的藥品說明書中明確提示，高齡患者容易發(fā)生腎功能降低，并且造成持續(xù)高血藥濃度，導(dǎo)致重度的痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，原則上禁止使用，必須使用時，初始應(yīng)采用低劑量(1次0.5 g)，并且需要留意監(jiān)測腎功能。另外，藥品說明書提示，含透析患者在內(nèi)的腎功能不全患者，應(yīng)禁止使用頭孢噻利，該藥主要通過腎小球濾過后排泄，>99%的藥物都是以原型藥排出體外，而其在腎功能減退患者體內(nèi)的消除半衰期會顯著延長，容易引起藥物蓄積中毒。但是，本研究所收集的個案報告中，高齡患者初始劑量均未做出減量調(diào)整，且有4例患者都有較嚴重的腎病，屬于禁忌證下用藥。發(fā)生凝血障礙的患者為85歲高齡，腎功能失常且長期服用華法林，醫(yī)師超禁忌證選擇頭孢噻利抗感染治療，且并未對華法林和頭孢噻利做出相應(yīng)的劑量調(diào)整[10]。過低的腎排泄引起的持續(xù)高血藥濃度可導(dǎo)致腸內(nèi)菌群的過度抑制，維生素K的合成急劇減少。而華法林主要通過抑制維生素K的還原而抑制維生素K依賴性凝血因子的活化，從而產(chǎn)生抗凝作用[20]。華法林與頭孢噻利同時使用，很容易導(dǎo)致維生素K依賴性凝血障礙。建議臨床應(yīng)用抗菌藥物時，應(yīng)加強治療藥物篩選，嚴格根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結(jié)果，同時結(jié)合藥物、細菌流行病學(xué)及ADR等相關(guān)信息，合理選用。

頭孢噻利致ADR的發(fā)生時間主要集中在給藥2～3 d，這可能與藥物蓄積時間有關(guān)，提示臨床需特別留意用藥初期患者狀況，及時發(fā)現(xiàn)問題。有病例報告患者聯(lián)合應(yīng)用了利尿劑布美他尼和螺內(nèi)酯，而頭孢噻利與利尿劑合用有加劇腎功能障礙的風(fēng)險，因此，臨床用藥時也應(yīng)關(guān)注藥物相互作用的問題。

總之，臨床應(yīng)用頭孢噻利應(yīng)注意以下幾點：(1)嚴格掌握用藥適應(yīng)證，根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結(jié)果慎重選擇；(2)腎功能不全患者原則上禁用該藥，必須應(yīng)用時，給藥劑量應(yīng)相應(yīng)減少并適當(dāng)延長給藥間隔，同時加強血藥濃度監(jiān)測，特別是用藥2～3 d時[21]；(3)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癲癇發(fā)作史的患者慎用或小劑量應(yīng)用；(4)特殊人群(如老人及兒童)應(yīng)加強ADR監(jiān)測[22]；(5)加強基礎(chǔ)疾病復(fù)雜的患者，特別是患有心臟疾病患者的用藥監(jiān)測；(6)關(guān)注用藥復(fù)雜患者頭孢噻利相關(guān)的藥物相互作用。隨著醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，大量新型抗菌藥物不斷研發(fā)問世，在給抗感染治療帶來更多選擇的同時也增加了治療的風(fēng)險?？咕幬镞x擇不當(dāng)，不僅不能及時控制感染，還會增加ADR發(fā)生風(fēng)險，甚至導(dǎo)致細菌耐藥性產(chǎn)生。提示應(yīng)加強醫(yī)師及臨床藥師對藥學(xué)前沿及專業(yè)知識的培訓(xùn)與學(xué)習(xí)，不斷更新知識，提高合理用藥意識，及時整合重癥患者治療藥物，盡量避免使用易發(fā)生ADR的藥物，同時避免使用容易發(fā)生相互作用的藥物，加強ADR監(jiān)測工作，盡量減少或避免ADR發(fā)生，確?；颊甙踩?、有效、經(jīng)濟用藥。