基于治療藥物監(jiān)測的舍曲林在抑郁癥患者中血藥濃度/劑量比的影響因素分析Δ

譚亞倩，陳紫琦，劉舒靜，李曉琳，肖 桃，黃善情，溫預關，尚德為#

(1.廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510370； 2.廣州醫(yī)科大學藥學院，廣東 廣州 511436)

抑郁癥已成為全球第三大疾病負擔[1]。舍曲林是抑郁癥治療的一線用藥[2-3]，其主要在肝臟中代謝為無活性的N-去甲基舍曲林[4]。本課題組在舍曲林臨床藥物濃度監(jiān)測的過程中發(fā)現(xiàn)其血藥濃度差異較大。盡管有大量研究結果顯示，抑郁癥患者對舍曲林的耐受性良好[5-7]，但研究其在臨床應用中的個體化差異仍然是有必要的，通過探討舍曲林血藥濃度的影響因素，有助于解釋其臨床反應的個體化差異，也有助于臨床醫(yī)師調整給藥方案。同時，舍曲林是神經精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會(arbeitsgemeinschaft für neuropsychopharmakologie und pharmakopsychiatrie,AGNP)精神科治療監(jiān)測指南中推薦進行濃度監(jiān)測的藥物[8]。本研究通過回顧性分析廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(以下簡稱“我院”)進行舍曲林血藥濃度監(jiān)測的住院患者資料，探討舍曲林血藥濃度/劑量比(C/D)的影響因素，為舍曲林的個體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019—2020年在我院進行過舍曲林治療藥物監(jiān)測的抑郁癥患者的性別、年齡、身高、體重、給藥劑量、給藥頻次、聯(lián)合用藥以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度等資料。納入標準：(1)需為住院患者，病歷資料記錄完整；(2)診斷為抑郁癥；(3)在我院監(jiān)測過舍曲林的血藥濃度且血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。排除標準：(1)門診患者及外院外送標本者；(2)資料不齊患者；(3)采血點未達到穩(wěn)態(tài)谷濃度者；(4)血藥濃度為0 ng/ml或者超過定量范圍者；(5)嚴重肝腎功能不全者；(6)合并其他嚴重軀體疾病者。共納入符合標準的患者373例(529份血藥濃度監(jiān)測數據)，患者平均年齡為(28.96±17.91)歲，其中男性106例，女性267例。

1.2 舍曲林血樣樣本采集以及血藥濃度測定

患者需連續(xù)服用舍曲林至少達到5個半衰期。清晨患者服用舍曲林前采集其全血3～5 ml，以3 000 r/min離心5 min，得血清后，采用液相色譜串聯(lián)質譜法檢測舍曲林血藥濃度。我院采用AGNP精神科治療藥物監(jiān)測共識指南推薦濃度范圍10～150 ng/ml作為舍曲林的血藥濃度參考范圍[3]。

1.3 色譜條件和質譜條件

色譜柱為Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(1.8 μm，4.6 mm×50 mm)，流動相為甲醇-水(V∶V=90∶10，2 mmol/L甲酸銨)，舍曲林和內標舍曲林-d3的定量離子對分別為m/z306.05→m/z158.90和m/z309.05→m/z158.90[9]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 舍曲林劑量與血藥濃度

患者的平均舍曲林劑量為(153.40±69.68)mg/d。所有患者均只收集同一給藥方案下的最后1次舍曲林血藥濃度數據，舍曲林平均血藥濃度為(85.85±59.11) ng/ml，其中有5份(占0.95%)血藥濃度低于參考值下限；455份(占86.01%)血藥濃度在參考范圍內；69份(占13.05%)血藥濃度高于參考值上限。

給藥劑量是影響血藥濃度的重要因素，將給藥劑量與血藥濃度進行簡單線性回歸，得到線性回歸方程[Sertraline]=0.338+0.398[dose](R2=0.157)?；貧w方程顯示，給藥劑量與血藥濃度成正比，但是給藥劑量與血藥濃度之間的相關性較弱，給藥劑量僅能解釋15.7%的血藥濃度變化。

2.2 性別、年齡、體重指數(BMI)、給藥頻次以及聯(lián)合用藥對舍曲林穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響

性別、年齡、BMI、給藥頻次以及聯(lián)合用藥對舍曲林穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響見表1。

表1 性別、年齡、BMI、給藥頻次以及聯(lián)合用藥對舍曲林穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響Tab 1 Effects of gender, age, BMI, frequency of administration and drug combination on steady-state blood concentration of sertraline

2.2.1 性別差異對舍曲林血藥濃度的影響：比較性別差異對舍曲林血藥濃度的影響，男性、女性患者的舍曲林平均血藥濃度分別為(81.18±53.68)、(87.61±61.02)ng/ml，女性患者服用舍曲林后的血藥濃度與男性患者相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；通過劑量校正對血藥濃度的影響后，男性、女性患者劑量校正后的舍曲林平均血藥濃度分別為(0.52±0.29)、(0.58±0.34)ng/(ml·mg)·d，女性患者劑量校正后的舍曲林血藥濃度與男性患者相比，差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2.2 年齡差異對血藥濃度的影響：將患者按照年齡分為兒童組(≤12歲)、未成年人組(>12～<18歲)、成年人組(18～<65歲)以及老年人組(≥65歲)，四組患者的舍曲林平均血藥濃度分別為(86.77±76.73)、(76.80±46.70)、(92.23±64.31)以及(81.45±60.22)ng/ml，四組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；四組患者劑量校正后的舍曲林平均血藥濃度分別為(0.63±0.39)、(0.52±0.27)、(0.58±0.35)以及(0.56±0.37)ng/(ml·mg)·d，四組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2.3 BMI對血藥濃度的影響：基于中國BMI標準[10]，將患者按照BMI分為低體重組(<18.5 kg/m2)、正常組(18.5～23.9 kg/m2)、超重組(24.0～27.9 kg/m2)及肥胖組(≥28 kg/m2)，四組患者的舍曲林平均血藥濃度分別為(96.14±76.90)、(81.60±52.70)、(93.16±54.93)及(70.28±41.56)ng/ml，四組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但四組患者劑量校正后的舍曲林血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；四組患者的C/D分別為(0.61±0.39)、(0.58±0.30)、(0.64±0.34)及(0.47±0.23) ng/(ml·mg)·d，見表1。

2.2.4 給藥頻次對血藥濃度的影響：將患者按照給藥頻次分為1日1次給藥組和1日2次給藥組，1日2次給藥組患者的舍曲林劑量、血藥濃度顯著高于1日1次給藥組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；劑量校正后，兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2.5 聯(lián)合用藥對血藥濃度的影響：與舍曲林聯(lián)合應用頻率排序居前4位的藥物為喹硫平、奧氮平、丙戊酸鹽以及鋰鹽。比較聯(lián)合應用喹硫平、奧氮平、丙戊酸鹽以及鋰鹽與相對應的未聯(lián)合應用組之間的劑量校正后舍曲林血藥濃度是否存在差異，結果顯示，僅聯(lián)合應用奧氮平或鋰鹽組與相對應的未聯(lián)合應用組的劑量校正后血藥濃度的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 多重線性回歸分析探究影響舍曲林血藥濃度的重要因素

將本研究納入的數據進行多重線性回歸分析，探討預測舍曲林血藥濃度的重要因素，將劑量、性別、年齡、BMI、給藥頻次以及聯(lián)合用藥共同納入回歸方程中，結果顯示，劑量、給藥頻次以及聯(lián)合應用奧氮平或鋰鹽等4個協(xié)變量在方程中具有統(tǒng)計學意義(F=8.283，P<0.01，R2=0.192)，見表2。

表2 多重線性回歸分析——不同協(xié)變量對舍曲林血藥濃度的影響Tab 2 Multiple linear regression analysis——effect of different covariates on blood concentration of sertraline

3 討論

本研究結果提示，影響舍曲林血藥濃度的因素較為復雜。舍曲林主要經肝臟中CYP酶代謝為無活性的N-去甲基舍曲林[11]。代謝酶是影響舍曲林血藥濃度的重要因素，但本研究中未納入相關的CYP酶進行研究。關于舍曲林代謝的關鍵CYP酶也是有爭議的，AGNP精神科藥物監(jiān)測共識指南中顯示，CYP2B6和CYP2C19會顯著影響舍曲林的血藥濃度，抑制CYP2B6和CYP2C19會顯著影響舍曲林血藥濃度[8]。也有研究結果顯示，CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4都會影響舍曲林代謝為N-去甲基舍曲林[12-13]。下一步應納入CYP酶的影響因素，來進一步探討影響舍曲林血藥濃度的因素。本研究結果還顯示，聯(lián)合應用奧氮平可以升高舍曲林的血藥濃度，可能是由于奧氮平抑制了舍曲林相關的代謝酶，使得舍曲林濃度增加，這也可能是舍曲林聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥的療效優(yōu)于單純使用舍曲林的原因之一[14-15]。另外，許多精神藥物相關研究結果顯示，舍曲林在女性患者中的血藥濃度顯著高于男性患者[16-20]；也有文獻報道，性別差異對舍曲林的藥動學有影響[21],但本研究結果未顯示性別對舍曲林的血藥濃度有影響，有可能是男性樣本量偏少所致。

綜上所述，舍曲林的血藥濃度主要與舍曲林的劑量相關，聯(lián)合應用奧氮平或鋰鹽也會進一步升高舍曲林的血藥濃度，提示聯(lián)合應用奧氮平或鋰鹽時可能要注意舍曲林劑量調整。另外，BMI和給藥頻次也會影響舍曲林的C/D，而性別、年齡以及聯(lián)合應用喹硫平、丙戊酸鹽并不影響舍曲林的C/D。