基于FAERS數(shù)據(jù)庫的質(zhì)子泵抑制劑類藥物不良事件信號挖掘研究*

白雪霏，冉怡雯，趙尹瑜，趙錦霞，陳力

(1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部/循證藥學中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.四川大學華西藥學院，成都 610041)

近年來，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)在臨床中的使用率顯著增加且不合理使用率較高[1]，在PPIs納入輔助用藥藥品目錄后，其安全性受到廣泛關注[2]。自1980年推出PPIs以來，其使用急劇增加，如今已成為世界上最常用的處方藥之一[3]。英國每年分配使用的PPIs接近5900萬張?zhí)幏?，且?007年以來使用總量翻倍[4]。以中國重慶地區(qū)最大的教學醫(yī)院為代表，在2004年至2013年間PPIs利用率提高10.4倍[5]。同時，PPIs過度使用問題也受到了諸多關注。在美國，25%～70%的PPIs處方?jīng)]有適當?shù)倪m應證[3，6]；在中國45家醫(yī)院的PPIs處方調(diào)查中[7]，有32.6%～56.8%的PPIs處方用于未經(jīng)批準的適應證；在2018年的一項中國上海地區(qū)某醫(yī)院的單中心回顧性分析中[8]，18 435例使用PPIs的患者中未經(jīng)批準的適應證占47%；藥物利用指數(shù)(DUI)通常用于評估PPIs使用的合理性，當DUI值>1.0表示存在不適當?shù)氖褂?，在該分析中，僅口服埃索美拉唑的DUI值低于1.0，表明PPIs存在濫用的現(xiàn)象。隨著PPIs的過度使用，其安全性問題逐步顯現(xiàn)，常見的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)與嚴重不良反應逐漸增多。

美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關PPIs類藥品的安全性信息，警示此類藥品的骨折、低鎂血癥等風險以及與氯吡格雷的藥物相互作用，并修訂了藥品說明書。我國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)也在此基礎上也針對其安全性問題進行分析評估發(fā)布了相關的藥物警戒信息。如何合理使用PPIs，減少乃至避免PPIs導致的不良反應，是目前臨床上應重視的問題。

FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)是美國FDA用于收集自發(fā)呈報的藥物不良事件(adverse drug event，ADE)的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)信息多樣，對公眾免費開放，故常用于藥品不良事件信號挖掘研究。

本研究基于FAERS系統(tǒng)，旨在對FAERS數(shù)據(jù)庫收集的PPIs的不良事件信息進行分析對比，挖掘其潛在的不良反應信號，以期優(yōu)化患者治療方案，為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于2004年開始對外公開的FAERS數(shù)據(jù)庫，不良事件數(shù)據(jù)每季度更新一次，以ASCII或XML形式存儲。本研究選擇了自2015年第1季度至2020年第4季度共24個季度的數(shù)據(jù)，包括患者的人口學和行政信息、藥物/生物信息、不良事件、患者結果、報告來源、藥物治療的開始和結束日期等內(nèi)容，將首要懷疑藥物引起的ADE共27 335 800個，根據(jù)個人信息記錄(DEMO)表進行去重處理后，導入MySQL5.7進行分析。

1.2數(shù)據(jù)篩選 FDA批準的PPIs包括奧美拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑6種，但由于右蘭索拉唑并未在國內(nèi)上市，本研究不作討論。以FDA批準藥品及不良反應公眾數(shù)據(jù)庫(public dashboard)中藥品名稱為標準，通過MySQL對以上藥品的商品名和通用名在“drugname”字段進行模糊匹配，刪除重復數(shù)據(jù)，篩選出首要懷疑藥物為PPIs的所有報告：艾司奧美拉唑(“ESOMEPRAZOLE”“NEXIUM” “VIMOVO”)，奧美拉唑(“OMEPRAZOLE”“PRILOSEC” “YOSPRALA” “TALICIA”)，蘭索拉唑(“LANSOPRAZOLE” “PREVACID” “PREVPAC”)，雷貝拉唑(“RABEPRAZOLE”“ACIPHEX”)，泮托拉唑(“PROTONIX” “PANTOPRAZOLE”)。

1.3數(shù)據(jù)處理 FAERS不良事件數(shù)據(jù)采用國際醫(yī)學科學組織理事會《國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)中首選語(preferred terms，PT)進行編碼[9]。本研究中的ADE采用MedDRA藥品不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)和首選術語(preferred term，PT)。在MedDRA官方網(wǎng)站(https：//www.meddra.org/)下載并運行網(wǎng)站提供的 MedDRA Desktop Browsers，將需要漢化的PT英文名導入，則系統(tǒng)自動輸出中英文映射表，本文中SOC和PT的中英文表達均按照該映射表。

1.4數(shù)據(jù)分析 采用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標準法(MHRA法)分別計算ROR值、比例報告比值(proportional reporting ratio，PRR)和卡方(χ2)，篩選潛在ADE信號，其基于比例失衡法四格表(表1)，獲取首要懷疑藥物的目標ADE報告數(shù)及ADE發(fā)生的背景數(shù)等數(shù)據(jù)，根據(jù)公式(表2)計算ROR和PRR值[10-11]。ROR法中95%CI下限大于1且報告數(shù)不少于3例的事件和 MHRA法中 PRR ≥2、χ2≥4且報告數(shù)不少于3例的事件定義為ADE信號。所有統(tǒng)計分析采用Microsoft Excel 2016版軟件完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

2 結果

2.1不良反應報告基本信息 FAERS數(shù)據(jù)庫2015年第1季度至2020年第4季度共24個季度的不良事件數(shù)據(jù)，在刪除重復報告后，共獲得“首要懷疑藥物”的相關報告2 733.58萬例。其中首要懷疑藥物為艾司奧美拉唑的ADE共98 563例，報告數(shù)45 748份；首要懷疑藥物為奧美拉唑的ADE共31 874例，報告數(shù)20 822份；首要懷疑藥物為蘭索拉唑的ADE共64 739例，報告數(shù)28 626份；首要懷疑藥物為泮托拉唑的ADE共36 155例，報告數(shù)22 666份；首要懷疑藥物為雷貝拉唑的共1572例，報告數(shù)1364份。由于雷貝拉唑數(shù)據(jù)較少，且分布系統(tǒng)廣泛，各系統(tǒng)涉及病例數(shù)很少，不具有明顯大數(shù)據(jù)特征，故后續(xù)研究中未納入。上報國家、患者性別與年齡等基本信息見表3。

表3 4種PPIs不良事件報告的基本信息

2.2各系統(tǒng)器官分類不良事件報告及信號分類 將4種PPIs二次篩選后的ADE信號進行統(tǒng)計，使用MedDRA系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)對有信號的PT進行分類，排除產(chǎn)品問題，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，各種手術及醫(yī)療操作和社會環(huán)境等與藥物無關的信號，最終獲得有效信號PT和累及系統(tǒng)(SOC)。

奧美拉唑是信號數(shù)最多的PPIs，累及23個系統(tǒng)，共540種信號；泮托拉唑共累及23個系統(tǒng)，共340種信號；艾司奧美拉唑累及22個系統(tǒng)，共239種信號；蘭索拉唑累及22個系統(tǒng)，共298種信號。4種PPIs的ADE均主要累及“腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病”( 艾司奧美拉唑：78 082 例、奧美拉唑：16 153例、蘭索拉唑：54 008例、泮托拉唑：29 277例)和“胃腸系統(tǒng)疾病”(艾司奧美拉唑：9086 例、奧美拉唑：4303例、蘭索拉唑：2097例、泮托拉唑：1947例)。

除此之外，艾司奧美拉唑主要集中于“血液及淋巴系統(tǒng)疾病”(2764例)和“內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病”(1381例)，奧美拉唑主要集中于“代謝及營養(yǎng)類疾病”(2134例)和“全身性疾病及給藥部位各種反應”(1 635例)，蘭索拉唑主要集中于“代謝及營養(yǎng)類疾病”(962例)和“全身性疾病及給藥部位各種反應”(840例)，泮托拉唑主要集中于“代謝及營養(yǎng)類疾病”(948例)和“皮膚及皮下組織類疾病”(561例)。各種PPIs的ADE涉及的系統(tǒng)有一定的差異，在使用過程中如果合并有該系統(tǒng)疾病應當換用其他的在該系統(tǒng)更加安全的藥物。見表4，圖1。

表4 4種PPIs累及系統(tǒng)信號數(shù)與不良事件數(shù)構成比

圖1 四種PPIs累及系統(tǒng)不良事件數(shù)構成比

2.34種PPIs的ADE信號差別 對4種PPIs 的藥品不良事件進行分析，排除與藥物無關的信號，得到4種PPIs信號強度排序前20見表5。

表5 4種PPIs信號強度前20

3 討論

3.1PPIs類藥物ADE發(fā)生的人口學特點 本次研究共納入4種PPIs的ADE報告進行研究，獲得首要懷疑藥物為艾司奧美拉唑的報告45 748份；首要懷疑藥物為奧美拉唑的報告20 822份；首要懷疑藥物為蘭索拉唑的報告28 626份；首要懷疑藥物為泮托拉唑的報告22 666份，報告均主要來自于美國。由于上報的PPIs類藥物ADE給藥途徑基本為口服，其他給藥途徑(注射等)報告數(shù)很少(奧美拉唑269份，泮托拉唑531份，蘭索拉唑111份，艾司奧美拉唑268份)，無法單獨進行研究，因此本研究并未進行給藥途徑分類。在性別方面，4種PPIs均呈現(xiàn)出女性藥品不良事件發(fā)生比例多于男性的現(xiàn)象，這提示PPIs的不良反應可能存在性別相關性。一項研究[12]指出，長期PPIs治療中，男性患者和女性患者的空腹胃泌激素之間存在性別差異，且女性高于男性，其他不良反應的性別相關性有待繼續(xù)研究。本次研究納入的報告年齡<18歲的均不到3%，這可能與PPIs說明書中提到的不推薦用于兒童有一定的相關性。

3.2PPIs類藥物 ADE累及系統(tǒng)和關聯(lián)性的特點 本研究采用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標準法(MHRA法)作為信號檢測方法，ROR和PRR值越大則表示該ADE信號強度越大，即目標ADE與目標藥物關聯(lián)性越強[13]。累及系統(tǒng)和關聯(lián)性的分析可以為臨床用藥提供指導。說明書中提到的不良反應累及的系統(tǒng)如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等在本次研究中均有信號檢出，證實了本研究的可靠性。且本次研究有新信號檢出，可能為新發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應或新的常見藥品不良反應，有待進一步研究，為說明書完善提供參考。消化系統(tǒng)ADE報告比例在4種PPIs中均排第二，但其常與原發(fā)疾病不易區(qū)分，所以暫不做討論。本研究獲得的雷貝拉唑報告共1572例，其中1178例集中在腎臟及泌尿系統(tǒng)系統(tǒng)，在《質(zhì)子泵抑制劑臨床應用指導原則(2020版)》中提到有腎功能損傷的患者使用雷貝拉唑時不需要調(diào)整劑量。除腎臟及泌尿系統(tǒng)外，雷貝拉唑在其他器官系統(tǒng)ADE分布很少，不具有大數(shù)據(jù)特征，故本研究對比結果均不包括雷貝拉唑。

4種PPIs的不良反應主要累及腎臟及泌尿系統(tǒng)，F(xiàn)DA說明書中的相關ADR只提到了“急性間質(zhì)性腎炎”且頻率為“罕見”，這與本次研究獲得的數(shù)據(jù)不符。雖然并未獲得使用人群的數(shù)據(jù)無法計算ADE發(fā)生率，大數(shù)據(jù)仍能提示PPIs在腎臟及泌尿系統(tǒng)的不良反應應當引起注意。研究結果顯示，腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病在PPIs的ADE總例數(shù)中構成比依次為：蘭索拉唑>泮托拉唑>艾司奧美拉唑>奧美拉唑，發(fā)生例數(shù)依次為艾司奧美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑大>奧美拉唑，這提示除雷貝拉唑外，有腎臟疾病的患者使用奧美拉唑可能更加安全。除間質(zhì)性腎炎外，此次發(fā)現(xiàn)的腎臟及泌尿系統(tǒng)ADE還包括慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)、腎衰竭、腎損傷等。近年來，PPIs的腎毒性引起眾多學者關注，SCHOENFELD等[14]研究證實PPIs與急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、腎小球濾過率降低和CKD的發(fā)生密切相關。值得注意的是，本研究中得到的腎臟及泌尿系統(tǒng)ADE的ROR值遠大于已發(fā)表的幾篇PPIs腎損傷研究[15-17]中ROR值，追溯時間發(fā)現(xiàn)腎損傷的報告主要集中在2019年，這正是PPI相關腎損傷問題研究的高熱時期，所以有很大的過度報告風險。由于其他研究者納入2004—2020年的總體數(shù)據(jù)，背景信號遠高于本研究納入的2015—2020年數(shù)據(jù)，造成被研究藥物的信號強度偏低。同時其他研究者刪除了非專業(yè)人士的報告，也造成了ROR值的低估。

奧美拉唑是臨床上使用時間最久的PPIs類藥物，并于1993年首次被報道與腎臟損傷相關[18]。在本研究中，與PPIs相關的AKI和CKD的最強信號分別是奧美拉唑和蘭索拉唑。目前臨床上尚缺乏對不同PPIs之間腎臟作用的橫向?qū)Ρ?。目前有研究顯示[17]，PPIs相關的腎臟事件平均發(fā)作時間存在顯著差異，雷貝拉唑的最短中位發(fā)作時間為9 d，艾司奧美拉唑則為1221 d，即雷貝拉唑可在1個月內(nèi)導致AKI，而暴露于艾司奧美拉唑的患者在幾年后仍可能遭受AKI。提示臨床上可在PPIs給藥后進行個性化的監(jiān)測策略，例如應用雷貝拉唑后可立即開展腎功能監(jiān)測，停用艾司奧美拉唑后較長的一段時間內(nèi)也應持續(xù)關注患者腎功能。目前CKD治療指南中都沒有患者使用PPIs的注意或警示，因此CKD治療指南應當進行更新，提醒醫(yī)師或患者謹慎使用PPIs。有腎臟疾病的患者如需使用PPIs，也應當盡量避免使用蘭索拉唑，可換用相對較安全的PPIs，同時使用過程應注意監(jiān)測腎功能。

在血液及淋巴系統(tǒng)疾病方面，奧美拉唑和艾司奧美拉唑發(fā)生此系統(tǒng)不良反應的比例相對另兩種PPIs更高，這提示合并有血液及淋巴系統(tǒng)基礎疾病的患者在使用PPIs時蘭索拉唑和泮托拉唑可能是更安全的選擇。4種PPIs可能導致各種類型的貧血(包括腎源性貧血、巨紅細胞性貧血、惡性貧血等)，腎源性貧血的發(fā)生次數(shù)和信號強度均較高，而說明書中并未提及。腎源性貧血是CKD的常見并發(fā)癥，與PPIs導致CKD相關，表現(xiàn)為色素正細胞性、增生低下性貧血。因此在臨床使用PPIs過程要注意貧血性疾病的預防，尤其是對于有腎臟疾病的患者和已經(jīng)誘發(fā)腎臟的患者應當更加重視。除貧血外，奧美拉唑和泮托拉唑還會導致脾臟疾病，在患者使用過程中應當注意脾臟功能的保護；艾司奧美拉唑和奧美拉唑均檢測出血小板疾病，使用這兩種PPIs時要注意預防出血性疾病的發(fā)生。

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中，奧美拉唑和艾司奧美拉唑發(fā)生此系統(tǒng)不良反應的比例相對更高，且甲狀旁腺功能障礙，尤其是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進在4種PPIs中均有較強的信號。一項回顧性隊列研究[19]顯示PPIs使用與甲狀旁腺功能亢進相關。其可能機制為PPIs抑制鈣離子吸收、導致高胃泌素血癥，這兩種作用都會引起甲狀旁腺激素分泌增加。而甲狀旁腺激素分泌增加又會進一步干擾鈣磷代謝，增強破骨或骨丟失過程，降低骨密度和骨強度，這也是PPIs導致骨質(zhì)疏松的機制之一[20]。臨床應避免長期使用PPIs，并在使用過程中注意監(jiān)測患者骨密度監(jiān)測，避免發(fā)生骨折和骨質(zhì)疏松的風險。

在腫瘤方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑主要集中于腎臟腫瘤和胃腸系統(tǒng)腫瘤，而奧美拉唑則主要集中于各種消化道腫瘤和子宮、胰腺、橫紋肌腫瘤等，構成比和發(fā)生次數(shù)相對于其他3種PPIs更少，但分布系統(tǒng)更廣。PPIs可促進幽門螺桿菌的定植并導致高胃泌素血癥，進而可能增加胃腸道惡性腫瘤的風險[21]。GARCIA RODRIGUEZ等[22]研究發(fā)現(xiàn)，長期應用PPIs，患者罹患食管癌的風險增加5倍，胃癌風險增加4倍，但長期PPIs治療可能只是癌癥的預警標志，并非危險因素。因此，長期使用PPIs的患者應定期進行癌癥篩查。

奧美拉唑還在精神疾病類、代謝及營養(yǎng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面比較其他PPIs具有較大報告比例，合并有以上幾個系統(tǒng)疾病的患者在治療過程中應謹慎選用奧美拉唑。

3.3特殊人群用藥 4種PPIs在妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況均有信號檢出，這提示妊娠和哺乳期婦女使用PPIs可能存在風險，應當謹慎使用。目前多個隊列研究[23-24]表明PPIs并不增加胎兒出生缺陷的風險，但是臨床研究資料有限，因此PPIs不作為妊娠期婦女常規(guī)抑酸劑使用。國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《質(zhì)子泵抑制劑臨床應用指導原則(2020版)》建議妊娠期婦女應在抗酸劑、H2RA和胃黏膜保護劑療效不佳時，評估效益風險后使用，且在妊娠前3個月應當避免使用任何PPIs。研究表明[25]，PPIs會通過乳汁分泌，不推薦用于哺乳期婦女，但泮托拉唑在乳汁中極不穩(wěn)定，在乳兒吸收前即被破壞失活，因此哺乳期婦女若無法避免使用PPIs，可選用泮托拉唑進行治療，且應暫停哺乳4～5個半衰期。

3.4PPIs類藥物不良反應分析與臨床應用 PPIs按ADE報告數(shù)量排序依次是艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑。這與一項回顧性隊列研究[26]所得結論基本一致。

根據(jù)中國45家醫(yī)院的PPIs處方調(diào)查[8]，最常用的口服PPIs是雷貝拉唑，其次是泮托拉唑、蘭索拉唑、艾司奧美拉唑和奧美拉唑。本研究未納入雷貝拉唑是因為其不良反應報告數(shù)過少，較大的使用量和較少的不良反應報告數(shù)提示雷貝拉唑可能是目前相對安全性較高的PPIs。黃偉等[27]評價 5 種PPIs治療幽門螺桿菌(Hp)引起的消化性潰瘍的療效及經(jīng)濟效果，結果發(fā)現(xiàn)，PPIs有效率依次為艾司奧美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑=蘭索拉唑>奧美拉唑，經(jīng)濟學效益最好的是雷貝拉唑，其后依次為艾司奧美拉唑>泮托拉唑=蘭索拉唑>艾司奧美拉唑。醫(yī)師在開具PPIs處方時，可優(yōu)選雷貝拉唑，當無法開具雷貝拉唑時可以綜合療效、費用等問題選擇合適的PPIs。

PPIs作為最廣泛使用的處方藥之一，有著重要的臨床地位。但臨床使用中并非所有PPIs都遵循循證指南規(guī)定。不恰當?shù)腜PIs使用是目前臨床上面臨的主要問題，探索PPIs的合理使用成為臨床關注的重點之一。要確保PPIs的合理選擇，促進合理用藥，需要醫(yī)師定期評估使用PPIs治療的必要性。當有明確證據(jù)表明需要使用PPIs時，醫(yī)師應保證其使用的療程，同時應將其限制在最低有效劑量，不過度使用，規(guī)避不良反應的發(fā)生，促進臨床合理用藥。

3.5局限性 本研究采用FAERS的大數(shù)據(jù)進行分析，可以有效彌補臨床試驗樣本量少、觀察時間短等缺陷，獲得真實世界下的結果，外推性強。但仍存在一定的局限性，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫來報告來源大多為美國，不同國家和地區(qū)存在藥物使用情況、人種、地域等存在差異，因此本研究的分析結果不一定完全適用于中國人群，可能存在一定偏差。其次，由于FAERS是ADE自發(fā)呈報系統(tǒng)，不可避免發(fā)生少報、漏報、報告不準確的現(xiàn)象，可能導致研究結果產(chǎn)生偏倚。本研究中性別、年齡、用藥劑量等項目缺項太多，無法進行PPIs不良反應與這些項目之間的關聯(lián)性分析；缺少用藥人群的信息，沒有分母，不能計算ADE發(fā)生率[28]。同時，ROR和MHRA法雖然計算簡便，靈敏度高，但在特定條件下易出現(xiàn)假陽性。因為不同PPIs數(shù)據(jù)量差異大，本研究無法納入雷貝拉唑的數(shù)據(jù)，而雷貝拉唑在臨床應用較多，因此本研究存在一定局限性。

4 結論

本次研究對FAERS數(shù)據(jù)庫2015—2020年不良事件報告進行分析，利用比例失衡法中ROR和MHRA方法進行PPIs不良事件數(shù)據(jù)挖掘，數(shù)據(jù)與說明書一致證明本研究的可靠性，為臨床安全用藥提供參考。4種PPIs的主要ADR具有一定的差異性。研究結果顯示，奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑不良反應均主要集中于腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，包括間質(zhì)性腎炎、慢性腎臟疾病、腎衰竭等，奧美拉唑發(fā)生構成比和累計例數(shù)均最低，可能提示除雷貝拉唑外對于腎臟疾病的患者奧美拉唑是相對較安全的PPIs，使用過程要注意腎功能監(jiān)測。PPIs還會致腎源性貧血等各種類型的貧血，發(fā)生例數(shù)和關聯(lián)性都較大，但在說明書中未并未提到，臨床應用時應引起注意。患者使用奧美拉唑和泮托拉唑過程中應當注意脾臟功能的保護；使用艾司奧美拉唑和奧美拉唑時要注意預防出血性疾病的發(fā)生。合并有精神疾病、代謝及營養(yǎng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者在抗酸治療治療過程中應謹慎選用奧美拉唑。長期使用PPIs還應進行癌篩查。