抗結(jié)核藥物引起藥物超敏反應(yīng)綜合征病例分析*

蔣曉磊，朱玉蓮，李靖，錢夢(mèng)茹，崔小嬌，董麗娥，楊勇，

(1.甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，蘭州 730050；2.四川省資陽(yáng)市人民醫(yī)院藥學(xué)部，資陽(yáng) 641300；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部·電子科技大學(xué)藥學(xué)院，成都 610072；4.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072)

藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hyper-sensitivity syndrome，DIHS)又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，是一種少見且致命的藥物不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長(zhǎng)，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害[1]。本病的確切發(fā)病率不詳，致死率可達(dá)10%[1-2]。DIHS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與某些疾病和普通藥疹難以鑒別[2-4]，容易誤診誤治?？菇Y(jié)核藥物所致DIHS臨床比較少見[5]，其相關(guān)病例的診治經(jīng)驗(yàn)具有重要參考價(jià)值。本文對(duì)該病例診治過(guò)程中致誤診誤治的病情特點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)分析，并提出具有診斷價(jià)值但未引起重視的一些病理表現(xiàn)，旨在為本病的診治提供參考，降低患者死亡率，促進(jìn)結(jié)核病的控制。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，28歲，既往體健，無(wú)家族遺傳病史，父母體健。本次入院2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咯血2次(少量鮮紅色血凝塊)，于外院就診，給予鹽酸左氧氟沙星注射液治療，輔查γ-干擾素陽(yáng)性。2020年4月19日轉(zhuǎn)至傳染病醫(yī)院就診，予異煙肼片( 0.3 g，po，qd)、利福平膠囊(0.45 g，po，qd)、鹽酸乙胺丁醇片(0.75 g，po，qd)、吡嗪酰胺片(0.75 g，po，qd)診斷性抗結(jié)核治療(此次就診輔查肝功能正常)。1周后于傳染病醫(yī)院復(fù)查肝功能異常，停用所有藥物20余天?；颊吒喂δ芑謴?fù)后，調(diào)整給藥方案予異煙肼片(0.3 g，po，qd)、利福噴丁膠囊(0.45 g，po，biw)、鹽酸乙胺丁醇片(0.75 g，po，qd)、注射用鏈霉素(0.75 g，im，qd)治療，期間未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等不適。使用該治療方案3周左右患者自訴于注射鏈霉素2 h后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱(一般13：00～14：00出現(xiàn)發(fā)熱)，最高體溫39.5 ℃，持續(xù)至22：00～24：00自行緩解?；颊咭虬l(fā)熱3 d于外院就診。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)：3.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)：2.27×109·L-1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYMPH)：0.27×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)：10 mg·L-1，給予連花清瘟膠囊、地榆升白片治療，1 d后患者全身出現(xiàn)皮疹，仍有發(fā)熱。輔助檢查：WBC 2.87×109·L-1，NEUT 2.24×109·L-1，LYMPH 0.2×109·L-1。隨即停用連花清溫膠囊、地榆升白片，改用利可君片?；颊咦允鋈杂邪l(fā)熱、皮疹，最高溫度約39.0 ℃。外院治療期間一直未停用抗結(jié)核藥物。為求進(jìn)一步診療，2020年6月10日收入四川省人民醫(yī)院呼吸與危重癥科。

患者此次入院體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓99/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高157 cm，體質(zhì)量45 kg，BMI18.25 kg·(m2)-1。神志清楚，體檢配合，口唇無(wú)發(fā)紺，扁桃體無(wú)腫大。雙肺呼吸音清，未聞及濕啰音、胸膜摩擦音，心率88次·min-1，心律齊，未聞及雜音，雙下肢無(wú)水腫，全身未見皮疹。

輔助檢查WBC 1.690×109·L-1，NEUT 2.24×109·L-1，LYMPH 0.299×109·L-1，嗜酸粒細(xì)胞數(shù)(EO)0.064×109·L-1，CRP36.72 mg·L-1，估算腎小球率過(guò)濾(eGFR)127.13 mL·min-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)82 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)112 U·L-1，堿性磷酸酶(ALP)188 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)21.4 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)14.9 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)6.5 μmol·L-1，降鈣素原(PCT)2.04 ng·mL-1。

入院診斷：發(fā)熱待查；原發(fā)性肺結(jié)核；藥物性肝損傷。

入院用藥方案：利福噴丁膠囊(四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司；批號(hào)：19120342)0.45 g，po，biw；異煙肼片(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；批號(hào)：81D06011)0.3 g，po，qd；鹽酸乙胺丁醇膠囊(沈陽(yáng)紅旗制藥；批號(hào)：1910031)0.75 g，po，qd；注射用硫酸鏈霉素(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司；批號(hào)：3061190901)0.75 g，im，qd；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液80 mg，靜脈滴注，qd(以上藥物醫(yī)囑執(zhí)行時(shí)間15：47)。約19：00患者全身出現(xiàn)散在麻疹樣皮疹并伴有瘙癢，體溫升高至39.5 ℃，醫(yī)生考慮鏈霉素過(guò)敏可能性大，立即停用鏈霉素，加用二線抗結(jié)核藥物鹽酸左氧氟沙星注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇紫龍藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20101391)500 mg，靜脈滴注，qd。2020年6月12日患者過(guò)敏癥狀未緩解，加用枸地氯雷他定片10 mg，po，qd；依巴斯汀片10 mg，po，qn；復(fù)方甘草酸苷注射液60 mg，靜脈滴注，qd抗炎抗過(guò)敏治療，用藥后皮疹逐漸消退，體溫下降，最高體溫37.4 ℃。2020年6月15日患者再次發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃。體檢：右頸中部及左頸根部捫及直徑約0.8 cm大小淋巴結(jié)，質(zhì)軟。雙上肢、腹部、背部新發(fā)散在皮疹，壓之褪色，伴有瘙癢?？紤]感染合并藥物過(guò)敏，于是停用利福噴丁膠囊、異煙肼片、鹽酸乙胺丁醇膠囊、鹽酸左氧氟沙星注射液，加用注射用頭孢哌酮他唑巴坦2.25 g，靜脈滴注，bid，抗感染治療，其余藥物治療方案維持不變。2020年6月16日患者反復(fù)高熱，最高體溫40.0 ℃，顏面部水腫，皮疹蔓延至全身，肘窩為甚，伴有瘙癢，嘴角出現(xiàn)皰疹?？紤]病毒感染引起高熱，當(dāng)日行人類皰疹病毒-4(EBV)篩查，結(jié)果為陰性。使用賴氨匹林0.9 g，im，st退熱。2020年6月17日患者癥狀無(wú)明顯變化，依然反復(fù)高熱，最高體溫39.7 ℃，全身皮疹未改善。輔助檢查：骨髓涂片及流式無(wú)特殊。頭顱、全腹CT平掃未見異常，胸部CT顯示右肺下葉前基底段見數(shù)個(gè)纖維硬結(jié)灶。淺表淋巴結(jié)彩超提示腹股溝、左鎖骨上、腋下見腫大淋巴結(jié)，大小平均約10 mm×6 mm(胸部CT見圖1；血常規(guī)、肝功能見表1)。因患者高熱不退，再次使用賴氨匹林0.9 g，im，st退熱。

2020年6月17日為明確患者發(fā)熱原因及下一步治療方案，進(jìn)行全科病例討論。與病毒感染相關(guān)疾病(如傳染性單核細(xì)胞增多癥、麻疹、川崎病)，其他類型藥疹(剝脫性皮炎、SJS/TEN、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰型藥疹等)和淋巴瘤相關(guān)疾病(如血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、淋巴瘤性紅皮病、藥物性假性淋巴瘤)均可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、多處淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟受損等臨床癥狀[2-3]，需鑒別診斷。

臨床藥師用藥建議：患者使用抗結(jié)核藥物之后才出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)異常、多處淋巴結(jié)增生等癥狀，考慮抗結(jié)核藥物引起遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)可能性大，除停用利福噴丁、異煙肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星外，建議停用頭孢哌酮他唑巴坦，藥物治療方案應(yīng)盡量精煉。激素治療會(huì)促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌播散，暫不使用，如癥狀持續(xù)加重可考慮使用激素。繼續(xù)尋找血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病證據(jù)。主管醫(yī)師采納藥師建議，僅保留氯雷他定片、多巴斯汀片、復(fù)方甘草酸苷注射液、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液進(jìn)行抗過(guò)敏、保肝治療。

2020年6月19日患者體溫有所下降，最高體溫38.2 ℃，皮疹、面部水腫有所好轉(zhuǎn)。2020年6月23日患者精神狀態(tài)較好，無(wú)發(fā)熱，全身未見皮疹，當(dāng)日出院。囑患者每周行血常規(guī)、肝腎功能檢查，半月后復(fù)查胸部CT。

圖1 2020年6月17日患者胸部CT情況

2 出院隨訪

出院后隨訪，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、咯血癥狀，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能未見異常?；颊哂?020年7月21日于傳染病醫(yī)院行抗結(jié)核藥物激發(fā)試驗(yàn)，證實(shí)對(duì)異煙肼和乙胺丁醇過(guò)敏。

3 討論

3.1患者病情特點(diǎn) 患者使用抗結(jié)核藥物出現(xiàn)典型的DIHS癥狀：①皮疹出現(xiàn)時(shí)間離第一次使用抗結(jié)核藥物約7周，出現(xiàn)顏面部水腫；②發(fā)熱，體溫在37.5～40.0 ℃，體溫曲線呈“雙峰”狀；③腹股溝、頸部、左鎖骨上、腋下見腫大淋巴結(jié)；④WBC、EO明顯升高，變異淋巴細(xì)胞高達(dá)21%；⑤ALT、AST、ALP高于正常值3倍以上；⑥停用抗結(jié)核藥物后病情反復(fù)。

3.2我國(guó)DIHS診斷標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)DIHS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①遲發(fā)性皮疹：從服藥到皮疹出現(xiàn)時(shí)間大于3周；②淋巴結(jié)腫大：≥ 2個(gè)部位的淋巴結(jié)腫大；③發(fā)熱：體溫>38 ℃；④內(nèi)臟損害：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為正常值2倍以上、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎或心肌炎；⑤血液學(xué)異常：白細(xì)胞升高或降低，嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109·L-1或不典型淋巴細(xì)胞>5%；⑥復(fù)發(fā)病程：盡管停用誘發(fā)藥物并給予治療，疾病仍出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或加重[1]。符合前5條可確診DIHS。

3.3藥物不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià) 根據(jù)Karch 和 Lasagna 評(píng)價(jià)方法，本例不良反應(yīng)事件關(guān)聯(lián)性為“肯定”[6]。分析原因如下：①發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)異常、淋巴結(jié)腫大等癥狀都是在抗結(jié)核治療之后出現(xiàn)，用藥和不良反應(yīng)之間存在合理的時(shí)間關(guān)系。②停用抗結(jié)核藥物并對(duì)癥治療后過(guò)敏癥狀消失。③DIHS為一線抗結(jié)藥物已知不良反應(yīng)。④藥物激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)患者對(duì)異煙肼和乙胺丁醇過(guò)敏。

嚴(yán)重藥物皮膚不良反應(yīng)歐洲注冊(cè)(RegiSCAR)評(píng)分系統(tǒng)是目前診斷DIHS最常用的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該患者RegiSCAR得分6分[7]，確診為DIHS。分析原因如下：①體溫持續(xù)在37.5～40.0 ℃波動(dòng)；②多處淋巴結(jié)腫大；③嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109·L-1；④皮疹全身覆蓋率>50%；⑤肝臟受累；⑥出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，其比率高達(dá)21%。

3.4該病例臨床價(jià)值 該病例除呈現(xiàn)一系列DIHS典型臨床特點(diǎn)，還出現(xiàn)了一些比較隱匿的臨床癥狀，可為臨床早期識(shí)別和治療抗結(jié)核藥物引起DIHS提供經(jīng)驗(yàn)性參考，降低漏診率和死亡率。

3.4.1血象特點(diǎn)的隱匿性 該病例早期血象指標(biāo)正常具有迷惑性，提醒臨床持續(xù)的血常規(guī)監(jiān)測(cè)十分重要，甚至在肝功能正常后，仍需要持續(xù)監(jiān)測(cè)EO[3]?；颊咂鸩〕跗贓O處于正常范圍，入院5 d后才出現(xiàn)急劇升高，這種血象特點(diǎn)容易造成DIHS漏診。因此對(duì)于持續(xù)發(fā)熱、皮疹、多處淋巴結(jié)腫大的患者，即使血象正常，仍不能輕易排除DIHS的可能性。

表1 患者血常規(guī)、肝功能指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化

3.4.2保肝藥的合理使用 使用保肝藥物后肝功能指標(biāo)的異常變化提示新的臨床研究方向。肝臟是DIHS最容易受累的部位[1-2]，其發(fā)生率為45.0%～86.1%[1]?；颊弑８沃委?，肝功能指標(biāo)一直處于上升趨勢(shì)，2020年6月19日停用改為“保肝”藥物后肝酶水平逐漸回落。分析其原因可能由于DIHS期間任何藥物都可能加重過(guò)敏癥狀，繼而加重肝臟受累。筆者目前未見相關(guān)文獻(xiàn)提及保肝藥物的使用對(duì)DIHS肝功能利弊的影響，因此還需要拓展更多臨床病例和相關(guān)試驗(yàn)研究探討。

3.4.3淋巴結(jié)腫大部位的輔助診斷價(jià)值 淋巴結(jié)腫大是DIHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，可見于75%的患者[2]。頸部、腋下、腹股溝是DIHS淋巴結(jié)腫大常見部位[3]。2020年6月13日患者彩超報(bào)告提示腹股溝、頸部、左鎖骨上、腋下見淋巴結(jié)腫大，大小平均約10 mm×6 mm，與文獻(xiàn)[3]報(bào)道相一致，對(duì)其診斷具有一定參考價(jià)值。

3.4.4警惕藥物交叉變態(tài)反應(yīng) 患者病情好轉(zhuǎn)后再次發(fā)熱，誤導(dǎo)醫(yī)生考慮感染而經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物和解熱鎮(zhèn)痛藥物，導(dǎo)致患者過(guò)敏癥狀加重，提醒臨床醫(yī)生DIHS患者存在多種藥物交叉變態(tài)反應(yīng)，不僅要避免使用致敏藥物，還應(yīng)避免使用抗菌藥物(除外明確的感染證據(jù))和解熱鎮(zhèn)痛藥物[3]。DIHS通常對(duì)多種藥物(包括發(fā)病后使用的藥物)表現(xiàn)出無(wú)法解釋的交叉反應(yīng)[1-3]?；仡櫥颊咄庠褐委熓?，服用連花清瘟膠囊、地榆升白片第二天出現(xiàn)全身皮疹，可能是藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)所致。

3.4.5人皰疹病毒-6(HHV-6)對(duì)DIHS的診斷意義 HHV-6應(yīng)當(dāng)納入此類病例的常規(guī)檢查，以促進(jìn)DIHS生物標(biāo)志物的進(jìn)一步驗(yàn)證?；颊甙Y狀加重時(shí)嘴角出現(xiàn)皰疹，提示病毒激活可能參與了此次病程，但由于當(dāng)時(shí)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，未行HHV-6相關(guān)篩查，無(wú)法印證是否存在HHV-6激活。日本已將HHV-6再激活作為DIHS診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，歐洲也將其作為輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，我國(guó)目前未納入到診斷標(biāo)準(zhǔn)中。DIHS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，病毒激活在DIHS進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，EBV、HHV-6/7、CMV等再激活與病情的反復(fù)加重密切相關(guān)。絕大多數(shù)DIHS患者(> 70%)在特定時(shí)間點(diǎn)(2～3周)中觀察到HHV-6的重新激活，HHV-6再激活可能是診斷DIHS的有用標(biāo)志物[2-3]。與DIHS比較，在其他嚴(yán)重的皮膚DHR(例如SJS / TEN，AGEP)中很少發(fā)生病毒激活[8-9]。

4 抗結(jié)核藥物引起DIHS的防治建議

抗結(jié)核藥物可引起致命性 DIHS，早期識(shí)別、及時(shí)停用致敏藥物對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。DIHS急性期容易出現(xiàn)藥物交叉過(guò)敏，一旦疑似DIHS，立即停用所有抗結(jié)核藥物，不建議逐一停藥。多種藥物交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化，因此任何藥物都需謹(jǐn)慎使用。保肝藥物應(yīng)根據(jù)肝功能受損程度酌情選用，不建議過(guò)于復(fù)雜的保肝治療方案。

是否使用糖皮質(zhì)激素目前仍存在爭(zhēng)議，全身性糖皮質(zhì)激素已被認(rèn)為是改善DIHS急性期臨床癥狀的標(biāo)準(zhǔn)療法[3]，然而，糖皮質(zhì)激素會(huì)降低免疫力，誘發(fā)病毒的再激活[2]，導(dǎo)致病情惡化。對(duì)于抗結(jié)核藥物引起的DIHS，糖皮質(zhì)激素的使用可能造成結(jié)核分枝桿菌的播散。輕癥患者建議暫不使用糖皮質(zhì)激素，局部使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥對(duì)癥治療即可[10]。癥狀無(wú)改善或者持續(xù)加重的患者，為避免因DIHS造成多臟器功能衰竭甚至死亡，應(yīng)權(quán)衡利弊使用(包括激素沖擊療法)。注射免疫球蛋白(IVIG)被證實(shí)在DIHS急性期有效[1，3，11]，其相關(guān)機(jī)制尚不清楚，可能與IVIG清除再活化的病毒；中和抗體、細(xì)胞因子、毒素、T細(xì)胞抗原；抑制補(bǔ)體系統(tǒng)等免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[11]。對(duì)于結(jié)核處于活動(dòng)期甚至是耐藥結(jié)核菌感染的患者，使用糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高時(shí)，IVIG可以作為一種備選方案。

綜上所述，該病例作為抗結(jié)核藥物引起DIHS的典型案例，為該病的診治提供了經(jīng)驗(yàn)參考?；颊唠[匿的病情特點(diǎn)為以后的診療策略和研究方向提出了新的思考。