硒酵母片治療甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎的真實(shí)世界研究

韓夏，劉喆隆

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430030)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)，又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)，是自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的一種類型，1912年由日本學(xué)者Hashimoto(橋本)首次報(bào)道，主要表現(xiàn)為甲狀腺自身免疫抗體滴度升高[甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody，TgAb)]，甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤，伴或不伴甲狀腺功能減退，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。硒是一種微量營養(yǎng)素，廣泛存在于甲狀腺組織中。硒在抗氧化、維持甲狀腺免疫系統(tǒng)平衡以及甲狀腺激素的產(chǎn)生中有重要的作用[2]。但目前硒用于臨床上HT治療尚有爭議，筆者尚未見硒酵母片治療HT的真實(shí)臨床研究數(shù)據(jù)。本研究在使用硒酵母片的甲功正常的HT臨床患者中進(jìn)行了真實(shí)世界研究(real world study，RWS)，觀察硒酵母片治療6個(gè)月患者的甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)及甲狀腺功能[促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)]的變化，分析硒酵母片治療對(duì)HT的影響，旨在為HT的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及入選標(biāo)準(zhǔn) 研究納入2017年1月—2019年12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科門診診治的HT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14歲，性別不限；②符合第九版《內(nèi)科學(xué)》中橋本甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，甲狀腺彌漫性腫大，血TPOAb升高(TPOAb>34 U·mL-1)和血TgAb升高(TgAb>115 U·mL-1)；③血清TSH、FT3、FT4水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺腫瘤患者；②行甲狀腺手術(shù)或I131治療者；③合并其他自身免疫性疾病者；④6個(gè)月內(nèi)使用過硒制劑或糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)藥物者。

1.2研究設(shè)計(jì)與資料收集 本研究為回顧性研究。納入的受試者均為門診診治的HT患者，按照治療及復(fù)診需求，患者在初次診治后的3個(gè)月±1周及6個(gè)月±1周的時(shí)間返院復(fù)診。故筆者對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，收集患者治療起始、治療3個(gè)月時(shí)和治療6個(gè)月時(shí)的TPOAb、TgAb濃度，以及治療前后的TSH、FT3、FT4水平，觀察上述指標(biāo)的變化情況。硒酵母片(商品名：西維爾，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H10940161，規(guī)格每片50 μg)用法為口服，用量有100，200，300和400 μg·d-1。甲狀腺抗體(TPOAb、TgAb)和甲狀腺功能 (FT3、FT4、TSH ) 檢測均采用電化學(xué)發(fā)光法(試劑盒生產(chǎn)企業(yè)：羅氏診斷公司)。

2 結(jié)果

2.1研究人群的一般資料 本研究共納入187例患者，其中女158例(84.5%)，男29例(15.5%)；患者平均年齡(34.9±9.1)歲；病程中位數(shù)12個(gè)月，四分位間距為(8，20)?；颊咧形湍钙盟巹┝抗?種：100，200，300和400 μg·d-1，相應(yīng)的用藥人數(shù)為：6例(3.2%)、145例(77.5%)、9例(4.8%)和27例(14.4%)，因此本研究中大部分患者使用200 μg·d-1硒酵母治療方案。所有患者均未接受硒酵母片以外的抗氧化藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物等對(duì)TPOAb和TgAb水平有影響的治療。

2.2治療前后TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平比較

2.2.1治療前后的TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平 經(jīng)硒酵母片治療后，TPOAb和TgAb濃度在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)顯著下降(P<0.05)，見表1。TSH、FT3、FT4水平治療6個(gè)月后未見明顯變化(P>0.05)，見表2。

表1 治療前后甲狀腺抗體濃度比較

2.2.2治療后甲狀腺抗體水平的下降幅度 治療6個(gè)月TPOAb和TgAb的下降幅度顯著高于治療3個(gè)月時(shí)(P<0.05)。治療3個(gè)月TPOAb和TgAb的下降幅度與治療第3個(gè)月至第6個(gè)月之間的抗體下降幅度無明顯差異(P>0.05)。治療3個(gè)月和6個(gè)月TPOAb下降的幅度均顯著高于TgAb的下降幅度(P<0.05)，見表3。

表2 治療前后甲狀腺功能比較

表3 治療后甲狀腺抗體水平下降幅度的比較

2.3抗體下降組與未下降組各因素的比較 硒酵母片治療6個(gè)月后TPOAb下降組和非下降組在年齡、性別、病程、硒酵母片日用劑量以及基線TPOAb濃度方面均未見明顯差異(P>0.05)。治療6個(gè)月后TgAb下降組和非下降組在病程和硒酵母片日用劑量上亦未見顯著差異(P>0.05)；但TgAb下降組的平均年齡及女性占比均顯著低于TgAb未下降組(P<0.05)，TgAb下降組的男性占比及基線TgAb濃度均值顯著高于TgAb未下降組(P<0.05)，見表4。

2.4影響因素分析 不同硒用量組間甲狀腺抗體的變化未見明顯差異(P>0.05)。去除年齡、性別、病程以及抗體基線值等混雜因素的影響后，硒用量對(duì)甲狀腺抗體的變化仍并未見顯著影響(P>0.05)。TPOAb基線值與其治療6個(gè)月下降幅度(r=0.175，P<0.05)呈顯著正相關(guān)；TgAb基線值與其治療6個(gè)月下降幅度之間未見明顯相關(guān)性(P>0.05)。年齡、病程與兩種抗體的基線值及治療6個(gè)月的下降幅度之間均未見顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。性別僅對(duì)治療6個(gè)月TgAb的下降幅度有顯著影響(P<0.05)，而且男性患者TgAb下降幅度較女性患者更大[男性vs.女性，36.61(20.5，51.7) %vs.21.39(2.7，33.83)%，Z=-3.288，P=0.001]。

表4 抗體下降組與未下降組各因素的比較

3 討論

HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroiditis disease，AITD)，是世界上碘充足地區(qū)甲狀腺功能減退的主要原因，好發(fā)年齡為30～50歲，女性多見，目前認(rèn)為免疫功能紊亂是HT的重要發(fā)病機(jī)制，病程后期多出現(xiàn)甲狀腺功能減退[1，4]，大多數(shù)HT患者在病程后期需要長期替代性使用左旋甲狀腺素(LT4)，且不斷調(diào)整劑量以維持正常甲狀腺功能，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。如何保護(hù)甲狀腺免于自身免疫破壞、延緩甚至阻止甲狀腺功能減退是目前HT治療的研究熱點(diǎn)，然而臨床尚無公認(rèn)有效的治療方案。

硒是人體必不可少的微量營養(yǎng)素，在甲狀腺細(xì)胞代謝方面，硒可能與抗氧化功能、氧化還原和激素代謝(T4轉(zhuǎn)化為T3)有關(guān)，甲狀腺是人體中單位組織中硒含量最高的器官，在多種與甲狀腺功能和甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)有關(guān)的硒蛋白中，硒元素具有實(shí)質(zhì)性的結(jié)構(gòu)和功能作用，硒缺乏可能與T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷有關(guān)，會(huì)加重HT的炎癥和免疫反應(yīng)[2]。有幾項(xiàng)關(guān)于HT患者補(bǔ)硒治療的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充硒可以有效降低血清中TPOAb和TgAb水平，改善自身炎癥和免疫反應(yīng)[5-6]。但這些研究的樣本量較小，通常僅數(shù)十例。而且對(duì)研究人群進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，并予以特定的診療措施，雖能顯著降低研究的偏倚，但不能完全真實(shí)反映臨床情況。

RWS是在真實(shí)臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，收集患者的真實(shí)診療數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)治療措施對(duì)患者健康真實(shí)影響的研究，因此基于臨床外部的真實(shí)性較好，可以為隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果提供有力的補(bǔ)充[7]。本研究的受試者均來自真實(shí)臨床環(huán)境，與隨機(jī)對(duì)照臨床研究比較，入排標(biāo)準(zhǔn)較為寬松，研究資料均為真實(shí)的診療資料，且隨訪過程中未予以任何干預(yù)，旨在觀察真實(shí)世界中硒治療對(duì)甲功正常的HT患者的影響，是對(duì)硒治療HT的前瞻性隨機(jī)臨床研究的有益補(bǔ)充。

本研究中，使用硒酵母片治療后患者的甲狀腺自身抗體TPOAb和TgAb水平均顯著降低，有多項(xiàng)研究[8-10]顯示，甲功正常的HT患者僅用安慰藥治療時(shí)，在隨訪 12個(gè)月后TPOAb、TgAb水平無下降，未觀察到抗體水平的下降與時(shí)間因素之間的自然關(guān)聯(lián)，故而本研究中TPOAb和TgAb下降應(yīng)是由硒酵母片所致，這和既往隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果類似。

TPOAb降低幅度較TgAb更大，提示硒酵母片的治療對(duì)TPOAb水平的降低作用更顯著。研究中還發(fā)現(xiàn)治療的前3個(gè)月與后3個(gè)月硒對(duì)抗體的降低效果基本相同，表示短期補(bǔ)硒治療即可見抗體降低。然而一項(xiàng)關(guān)于短期補(bǔ)充硒對(duì)HT自然病程影響的研究中，補(bǔ)硒治療6個(gè)月后治療組和對(duì)照組的抗體濃度并無顯著差異，且有研究認(rèn)為補(bǔ)硒治療需持續(xù)12個(gè)月甚至更長時(shí)間的治療才可見顯著的抗體降低[11]，這可能與受試者血硒水平不同有關(guān)。本研究根據(jù)治療后抗體是否下降分為下降組和非下降組，各項(xiàng)因素比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)硒酵母片治療后，年齡較小者、男性、TgAb基線水平較高者更可能出現(xiàn)TgAb水平下降，且男性TgAb下降幅度較女性更大，這與本病的流行病學(xué)特征相似，說明中老年人和女性不僅HT發(fā)病率較高，而且短期硒治療療效較其他人群更弱?？紤]到人群中硒酵母片的用量不同，筆者研究了硒酵母片的用量對(duì)兩種抗體的下降幅度的影響，然而并未發(fā)現(xiàn)顯著影響，這可能和本研究中大部分患者硒酵母用量為200 μg·d-1，而其他劑量組樣本量較少有關(guān)。此外，有研究認(rèn)為血硒基礎(chǔ)水平可能對(duì)補(bǔ)硒治療效果也有影響[2]，而本研究的局限在于并未測量血硒水平。研究中治療前后受試者甲狀腺功能并未見顯著變化，可能與本研究中的研究人群均為甲狀腺功能正常的人群有關(guān)，提示短期的硒治療可能對(duì)甲狀腺功能沒有顯著影響[9，12]。

2016年一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)硒降低慢性自身免疫性甲狀腺炎的甲狀腺抗體水平的薈萃分析結(jié)果亦表明補(bǔ)硒可以降低甲狀腺自身抗體[13]，然而目前2018年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)卻認(rèn)為尚缺乏足夠證據(jù)證明補(bǔ)硒在慢性自身免疫性甲狀腺炎中運(yùn)用的有效性，近期對(duì)歐洲HT患者使用補(bǔ)硒治療的調(diào)查發(fā)現(xiàn)人們對(duì)該治療存在分歧[14]，這可能因?yàn)椴煌貐^(qū)，碘攝入和硒攝入均存在差異，人群中的血硒水平不同，因而對(duì)補(bǔ)硒的治療反應(yīng)不一。

綜上，本研究在真實(shí)的臨床環(huán)境下，提示硒酵母片治療可能對(duì)HT患者的甲狀腺抗體水平的降低作用及對(duì)甲狀腺的免疫調(diào)節(jié)作用，這印證了既往的隨機(jī)臨床研究結(jié)果，為硒酵母片在HT患者的臨床運(yùn)用中提供了真實(shí)世界證據(jù)。本研究隨訪時(shí)間較短，因此今后需要包括血硒水平測量的、更長時(shí)間、更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證硒酵母片治療HT的長期療效。