2021國(guó)際血脂專家組意見書：急性冠脈綜合征后降脂治療的最佳應(yīng)用*
——解讀

韓麗珠，尹琪楠，邊原，黃雪飛，雷洋，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)導(dǎo)致心肌缺血，是歐洲和世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率高的重要因素[1]。2017年，在歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)54個(gè)成員國(guó)中，估計(jì)有3490萬(wàn)人患有缺血性心臟病(ischaemic heart disease，IHD)[2]，歐洲經(jīng)皮心血管干預(yù)協(xié)會(huì)(European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI)報(bào)告稱，每年每百萬(wàn)人接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous cardiovascular interventions，PCI)手術(shù)的中位數(shù)為2478例[3]。多項(xiàng)證據(jù)表明，一個(gè)人終身暴露于高低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)決定了其患ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)，故降脂治療(lipid-lowering therapy，LLT)可以很大程度上降低該疾病負(fù)擔(dān)[4]。然而他汀類藥物治療的依從性差是很常見的，這導(dǎo)致治療目標(biāo)的達(dá)標(biāo)率差，并且與較差的預(yù)后相關(guān)。目前，除了他汀類藥物和依折麥布，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors，PCSK9)抑制劑為降低ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)提供了新的機(jī)會(huì)。

2019年ESC/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(European Atherosclerosis Society，EAS)血脂異常管理指南(下稱ESC/EAS指南)[5]在許多地方更多的是學(xué)術(shù)性而不是臨床性，在許多國(guó)家，無(wú)法達(dá)到極高風(fēng)險(xiǎn)的患者LDL-C<1.4 mmol·L-1、超高風(fēng)險(xiǎn)患者LDL-C<1.0 mmol·L-1的目標(biāo)，不是由于缺乏認(rèn)識(shí)或不遵從指南，而只是因?yàn)槿狈τ行У腖LT。并且，指南對(duì)于“超高風(fēng)險(xiǎn)”人群并未詳細(xì)闡明，而急性冠狀綜合征(acute coronary syndromes，ACS)后患者被歸類為“極高風(fēng)險(xiǎn)”組，但實(shí)際上ACS患者與該組其他人群并不相同，合并危險(xiǎn)因素時(shí)其ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)更高。故2021年2月，國(guó)際血脂專家組(International Lipid Expert Panel，ILEP)發(fā)布了ACS后降脂治療的最佳應(yīng)用意見書[6]，對(duì)ACS患者血脂管理現(xiàn)有指南進(jìn)行了補(bǔ)充，對(duì)于LLT不達(dá)標(biāo)的人群提出了切實(shí)的解決方案，定義了ACS后的“超高風(fēng)險(xiǎn)”人群，并制定了這類患者降脂治療的具體措施。

1 ESC/EAS血脂異常管理指南存在的不足

ESC/EAS指南涵蓋了LLT在ACS中的應(yīng)用，涉及一系列一級(jí)和二級(jí)預(yù)防方案。該指南基于合理的降低LDL-C的原則：越早越好、越低越好、越長(zhǎng)越好，強(qiáng)烈推薦心臟康復(fù)計(jì)劃，并強(qiáng)調(diào)早期獲得他汀類藥物治療的重要性和益處。ESC/EAS指南建議，如果沒有達(dá)到治療目標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)他汀類藥物治療，并加用依折麥布(Ⅱa類)。此外，如果使用最大耐受劑量的他汀和依折麥布4～6周后，LDL-C目標(biāo)仍未達(dá)到，建議加用PCSK9抑制劑(Ⅰ類)。ESC/EAS指南還首次提出對(duì)ACS住院患者使用PCSK9抑制劑(Ⅱa類)。

然而，意見書認(rèn)為這種在LDL-C未達(dá)標(biāo)后再遞增藥物的方式并不可取，因?yàn)槟壳暗闹委熆梢詫?shí)現(xiàn)的降脂比例是可預(yù)測(cè)的，并且在許多LDL-C基線非常高的患者中，單藥治療幾乎不可能使患者達(dá)到治療目標(biāo)。這種方式會(huì)導(dǎo)致達(dá)標(biāo)延遲，讓患者不必要地長(zhǎng)時(shí)間暴露于高LDC-C。此外，指南將所有ASCVD患者視為“極高風(fēng)險(xiǎn)”，沒有考慮到ASCVD患者群體中的差異性。ASCVD患者：既往ACS(心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛)、穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建[PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)和其他動(dòng)脈血運(yùn)重建程序]、腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作以及外周動(dòng)脈疾病。

2 歐洲ACS后LLT現(xiàn)狀

出院后的強(qiáng)化降脂治療常常是導(dǎo)致LDL-C的達(dá)標(biāo)率很低的一個(gè)問題。最新數(shù)據(jù)表明，僅18%的患者LDL-C水平達(dá)到了1.4 mmol·L-1。在大多數(shù)情況下，只有他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑的聯(lián)合治療才能使大多數(shù)心血管風(fēng)險(xiǎn)極高和超高的患者達(dá)到目標(biāo)。未能強(qiáng)化他汀治療的原因有很多，其中許多都屬于“治療惰性”的范疇。一些國(guó)家報(bào)道全科醫(yī)生無(wú)證據(jù)的定期減少他汀類藥物的劑量或建議每年的“他汀假期”。他汀類藥物可能有“杜魯塞博效應(yīng)”，即預(yù)期的不良反應(yīng)(特別是肌肉疼痛)而不是藥物的藥理作用使患者感受到不良反應(yīng)。鑒于此，一些初級(jí)保健醫(yī)生(但也有心臟病專家和其他專家)開具小劑量的他汀類藥物，認(rèn)為這會(huì)減少不良反應(yīng)，避免出現(xiàn)不良反應(yīng)而停止治療。在多藥聯(lián)用時(shí)，患者和醫(yī)生經(jīng)常優(yōu)先使用其他治療心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的藥物，而不是他汀類藥物。此外，在老年病患者中還觀察到他汀類藥物“停藥”現(xiàn)象。在血管介入治療之前、期間或之后是否曾用他汀類藥物負(fù)荷劑量，根據(jù)ESC/EAS指南，建議行PCI和CABG之前使用大劑量的他汀類藥物預(yù)處理，并且在急性心血管事件和血管介入治療期間應(yīng)避免停用他汀類藥物。

3 意見書的降脂措施和建議

意見書對(duì)ACS最佳LLT制定了主要的治療路徑，并為少數(shù)特定的臨床情況提供了特殊路徑。這些路徑是基于降低LDL-C的原則：“越早越好，越低越好，越久越好”，在ESC/EAS指南的基礎(chǔ)上，對(duì)于那些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最大的患者更加強(qiáng)調(diào)減少降脂的延遲。

ACS后最佳LLT的主要路徑可分為3個(gè)部分(圖1)：診斷和分層、目標(biāo)驅(qū)動(dòng)LLT、支持和隨訪。

在診斷和分層階段，確定特殊路徑的患者群體。這些患者包括家族性高膽固醇血癥(雜合子或純合子)或ASCVD超高風(fēng)險(xiǎn)(圖2)，他汀類藥物不耐受(圖3)，以及接受至少8周的高強(qiáng)度他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合治療但LDL-C>3.0 mmol·L-1的患者(圖4)。

所有其他患者都可以通過三階段目標(biāo)驅(qū)動(dòng)的方法進(jìn)行LLT。對(duì)于曾使用他汀類藥物治療的LDL<2.5 mmol·L-1的患者，必須給予最大耐受量他汀類藥物治療。對(duì)于未使用他汀類藥物的LDL-C<3.0 mmol·L-1的患者，應(yīng)給予大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療。目標(biāo)都是將LDL-C降低50%(目標(biāo)<1.4 mmol·L-1)。對(duì)于使用他汀類藥物治療的LDL-C為2.5～7.5 mmol·L-1的患者或未使用他汀類藥物的LDL-C為3～7.5 mmol·L-1的患者，應(yīng)給予最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療，以使LDL-C降低50%～80%(目標(biāo)<1.4 mmol·L-1)。對(duì)于入院時(shí)LDL-C>7.5 mmol·L-1的患者，LDL-C需要降低80%以上，以達(dá)到<1.4 mmol·L-1的目標(biāo)，可以采用三聯(lián)療法(他汀類藥物+依折麥布+PSCK9抑制劑)。所有患者應(yīng)在4～6周后隨訪，必要時(shí)(或尚未加強(qiáng))應(yīng)加強(qiáng)治療以達(dá)到目標(biāo)。LDL-C達(dá)到目標(biāo)(<1.4 mmol·L-1)可以減少隨訪。以上治療仍無(wú)效的情況下，患者應(yīng)被轉(zhuǎn)診到血脂管理專家。

圖1 急性冠脈綜合征后最佳降脂治療的總體路徑

3.1特殊路徑 但確定診斷和分層階段需要護(hù)理的患者群體，按照以下方案進(jìn)行。

3.1.1超高心血管風(fēng)險(xiǎn) ESC/EAS指南將所有ASCVD患者列入“極高風(fēng)險(xiǎn)”類別，關(guān)于超高風(fēng)險(xiǎn)患者的定義是不完整的。根據(jù)ILEP最近的聲明[7]，以及波蘭實(shí)驗(yàn)室診斷學(xué)會(huì)(Polish Society of Laboratory Diagnostics，PSLD)和波蘭脂質(zhì)協(xié)會(huì)(Polish Lipid Association，POLA)的聯(lián)合建議[8]，提出了以下“超高風(fēng)險(xiǎn)”的定義(基于PCSK9抑制劑試驗(yàn)的大量數(shù)據(jù))。

圖2 特殊路徑：超高心血管風(fēng)險(xiǎn)人群

圖3 特殊路徑：客觀確認(rèn)完全他汀類藥物不耐受的患者

符合以下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患者(盡管強(qiáng)化/最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo))應(yīng)被認(rèn)為是“超高風(fēng)險(xiǎn)”：①心肌梗死復(fù)發(fā)+近2年的既往血管事件；②ACS+多支病變；③ACS+多血管疾病；④ACS+家族性高膽固醇血癥；⑤ACS+糖尿病+至少一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)因素[包括超敏C反應(yīng)蛋白≥3 mg·L-1和(或)慢性腎病eGFR<60 mL·min-1·1.73(m2)-1和(或)脂蛋白(a)>50 mg·dL-1]。

圖4 特殊路徑：高強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達(dá)標(biāo)的患者

超高風(fēng)險(xiǎn)人群要求較低的LDL-C目標(biāo)(<1 mmol·L-1)。為了最大限度地減少其降脂達(dá)標(biāo)延遲，并考慮到實(shí)現(xiàn)較低目標(biāo)的潛在困難，最初即應(yīng)雙聯(lián)治療，使用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布，隨訪時(shí)若未達(dá)標(biāo)可使用PCSK9抑制劑(圖2)。

我國(guó)《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》[9]也對(duì)“超高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行定義：中國(guó)超高危ASCVD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層采用嚴(yán)重事件+高風(fēng)險(xiǎn)因素模式，定義為：發(fā)生過≥2次嚴(yán)重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并≥2個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者為超高危ASCVD患者(表1)。其降脂目標(biāo)建議見表2。

表1 嚴(yán)重ASCVD事件和高風(fēng)險(xiǎn)因素的定義

另外在我國(guó)《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識(shí)》中[10]，雖未對(duì)超高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行定義，但對(duì)“ACS合并高風(fēng)險(xiǎn)因素患者”制定了血脂管理路徑，其降脂目標(biāo)也建議LDL-C<1.4 mmol·L-1，且較基線水平降幅≥50%。并且指出，當(dāng)LDL-C水平≤ 0.4 mmol·L-1，應(yīng)根據(jù)各種藥物對(duì) LDL-C 水平的降低幅度來(lái)考慮停藥順序。即高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：復(fù)發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件；冠狀動(dòng)脈多支血管病變；糖尿??；心、腦或外周多血管床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管??；LDL-C≥4.9 mmol·L-1。

表2 超高危ASCVD患者血脂的干預(yù)靶標(biāo)

3.1.2他汀類藥物不耐受 客觀確認(rèn)他汀類藥物不耐受的患者(通常僅3%～5%他汀類藥物治療的患者)，應(yīng)立即使用非他汀類藥物進(jìn)行LLT(圖3)。在部分他汀不耐受的情況下，主要路徑(圖1)允許最大耐受劑量的他汀類藥物和額外的LLTs進(jìn)行聯(lián)合治療，這時(shí)應(yīng)考慮早期啟動(dòng)額外的LLTs與小劑量的他汀聯(lián)合，而不是緩慢地上調(diào)他汀類藥物劑量來(lái)延遲目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。這種方法會(huì)降低LDL-C就診變異性，顯著增加CVD事件的復(fù)發(fā)。

3.1.3高強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達(dá)標(biāo) 根據(jù)ESC/EAS指南的Ⅱa類建議，ACS患者入院前服用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布，但仍未達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平，應(yīng)考慮在住院期間開始PCSK9抑制劑治療(圖4)。

3.2支持和隨訪 應(yīng)特別注意二級(jí)和初級(jí)保健之間的溝通，最大限度地堅(jiān)持治療路徑，進(jìn)行LLT的隨訪和升級(jí)。所有患者都應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的出院告知書，特別重要的是包括個(gè)人的LDL-C目標(biāo)，以及關(guān)于如果治療未達(dá)標(biāo)應(yīng)該如何及何時(shí)升級(jí)治療的具體說(shuō)明。此外，告知書應(yīng)說(shuō)明定期監(jiān)測(cè)的過程(包括遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)、電子探訪、電子咨詢、電子處方、電子轉(zhuǎn)診)，見表3。

ILEP意見書提出降脂治療可以降低ASCVD及隨之的ACS的疾病負(fù)擔(dān)，并且根據(jù)ESC/EAS指南基于合理的降低LDL-C“越早越好，越低越好，越久越好”的原則，制定了ACS患者最佳降脂治療的治療路徑。意見書定義了ACS后的“超高風(fēng)險(xiǎn)”人群，并為該人群制定了特殊治療路徑，結(jié)合我國(guó)最新的兩項(xiàng)專家共識(shí)，臨床可根據(jù)具體情況予以參考；對(duì)于“他汀類藥物不耐受”以及“高強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達(dá)標(biāo)”的患者，也專門制定了特殊路徑以供臨床參考。意見書強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能地堅(jiān)持治療路徑，進(jìn)行降脂治療的隨訪和升級(jí)，對(duì)于改善患者依從性，盡快達(dá)到并維持降脂目標(biāo)，最大限度降低心血管風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

表3 ACS患者出院告知書建議