運(yùn)動(dòng)改善晝夜節(jié)律顛倒介導(dǎo)脂代謝異常的研究進(jìn)展

陳康華 林文弢 翁錫全 陳玉成 陳志敏

摘 ?要：晝夜節(jié)律是由一系列的生物鐘基因組成的反饋調(diào)控環(huán)路，并且通過(guò)這種反饋調(diào)控環(huán)路對(duì)機(jī)體進(jìn)行各方面的調(diào)控。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律與脂代謝調(diào)節(jié)有著顯著的相關(guān)性。當(dāng)晝夜節(jié)律顛倒時(shí)，機(jī)體的脂代謝穩(wěn)定以及相關(guān)調(diào)節(jié)因子會(huì)發(fā)生變化，比如脂肪的合成、分解以及轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)酶活性受到影響。而通過(guò)運(yùn)動(dòng)的方式可以緩解以及消除這種影響。該文通過(guò)綜述運(yùn)動(dòng)改善晝夜節(jié)律顛倒所帶來(lái)的影響以及緩解脂代謝紊亂。以期針對(duì)倒班工人發(fā)生肥胖病尋找解決方案并提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：晝夜節(jié)律 ?脂代謝 ?運(yùn)動(dòng) ?倒班工人

中圖分類(lèi)號(hào)：R589 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-3791（2021）03（a）-0221-04

Research Progress of Exercise Improving Circadian Rhythm Reversal and Mediating Abnormal Lipid Metabolism

CHEN Kanghua1 ?LIN Wentao1 ?WENG Xiquan1 ?CHEN Yucheng1 ?CHEN Zhimin2

（1.Guangzhou Sports University; 2.South China Normal University， Guangzhou， Guangdong Provine， 510000 ?China）

Abstract：Circadian rhythm is a feedback regulation loop composed of a series of clock genes and clock control genes through which all aspects of the body are regulated. Circadian rhythm is very close to regulating lipid metabolism. When the circadian rhythm is disturbed， the body's lipid metabolism will change in different aspects， such as food intake， fat synthesis， fat decomposition and fat transport. This effect can be mitigated and eliminated through exercise. This paper reviews the literature on the effects of high-intensity intermittent exercise on the improvement of circadian rhythm and the alleviation of lipid metabolism disorders.

Key Words： Circadian rhythm;Lipid metabolism;Movement;Shift workers

晝夜節(jié)律（circadian rhythm）是指生命活動(dòng)以24 h左右為周期的變動(dòng)。又稱(chēng)近日節(jié)律。無(wú)論是植物光合作用還是動(dòng)物的攝食，無(wú)論是行動(dòng)還是睡眠等行為都存在節(jié)律震蕩。人體生理功能、學(xué)習(xí)與記憶能力、情緒、工作效率等也有明顯的晝夜節(jié)律波動(dòng)。因此晝夜節(jié)律與人類(lèi)的活動(dòng)有著非常密切的關(guān)系。隨著工業(yè)的發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變。比如，上夜班、打游戲和看球賽等，這種白天與黑夜顛倒的生活方式極易造成脂代謝的紊亂，進(jìn)而產(chǎn)生脂肪堆積，最終引起機(jī)體肥胖的發(fā)生。研究表明運(yùn)動(dòng)可以改善血脂、減少腰臀比和降低體重等。對(duì)于倒班工人來(lái)說(shuō)這是一種較好的干預(yù)手段。

1 ?晝夜節(jié)律與脂代謝

1.1 晝夜節(jié)律的組成以及分子機(jī)制

晝夜節(jié)律主要由中樞生物鐘和外周生物鐘組成。對(duì)于哺乳動(dòng)物，中樞生物鐘主要是位于下丘腦腹側(cè)的視交叉上核（SCN），是晝夜節(jié)律的起搏器，又稱(chēng)為主生物鐘[1]。外周生物鐘主要位于心、肺、腎、肝、脾等外周組織中。當(dāng)機(jī)體感受到光刺激時(shí)，視網(wǎng)膜上的黑視蛋白感受外界光照變化后，由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞將信號(hào)通過(guò)視網(wǎng)膜下丘腦傳遞至SCN，啟動(dòng)SCN生物鐘基因的表達(dá)。之后SCN介導(dǎo)生物鐘基因的信號(hào)經(jīng)神經(jīng)纖維傳至腦的其他部位，通過(guò)控制自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而調(diào)控人體的生理活動(dòng)。晝夜節(jié)律除了受到光的刺激后對(duì)生命活動(dòng)產(chǎn)生影響外，也會(huì)對(duì)溫度、攝食以及化學(xué)因子等環(huán)境刺激的信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)。生物鐘基因CLOCK、BMAL1和NPAS2是晝夜節(jié)律基因中的正調(diào)節(jié)因子，這些正調(diào)節(jié)因子可以形成異源二聚體比如CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2。異源二聚體可以激活隱色素（cry1和cry2）與周期家族基因（per1、per2和per3）等負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。隨著cry和per蛋白不斷積累，又開(kāi)始抑制CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2異二聚體對(duì)自身的進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄，之后cry和per蛋白又開(kāi)始降解。另一方面，CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2異源二聚體還與靶基因（REV-ERBα和RORα）結(jié)合驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄，孤兒核受體REV-ERBα和RORα既是CLOCK/BMAL1 異二聚體的靶基因，同時(shí)也能反饋?zhàn)饔糜贐MAL1。REV-ERBα可以與BMAL1結(jié)合抑制BMAL1的轉(zhuǎn)錄，RORα則可以促進(jìn)BMAL1的轉(zhuǎn)錄。DEC1和DEC2轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)直接結(jié)合抑制 CLOCK/BMAL1的活性。以上的這些環(huán)路都屬于晝夜節(jié)律的正反饋調(diào)節(jié)，這種反饋完成基因表達(dá)周期約需要24 h左右。

1.2 晝夜節(jié)律顛倒對(duì)脂代謝的影響

1.2.1 晝夜節(jié)律調(diào)控脂肪合成基因

脂肪主要由脂肪酸和甘油三酯合成。其中脂肪酸形成途徑是：由糖氧化分解成乙酰CoA，然后羧化為丙二酰CoA，再由脂肪酸合成酶以及其他酶的調(diào)節(jié)通過(guò)一系列的反應(yīng)合成脂肪酸。甘油由糖酵解生成的磷酸二羥丙酮轉(zhuǎn)化而成。脂肪酸再與甘油合成脂肪并由血液運(yùn)輸?shù)街窘M織儲(chǔ)存。脂肪合成的場(chǎng)所主要在肝臟、脂肪組織和小腸中進(jìn)行。脂肪合成的過(guò)程中需要很多酶的調(diào)節(jié)，這些酶絕大部分具有晝夜節(jié)律震蕩性。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是重要的細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子，在哺乳動(dòng)物的脂肪組織、血管平滑肌組織、心肌組織中均有表達(dá)。Benedetto團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，per2基因可以阻斷PPARγ的表達(dá)，當(dāng)敲除小鼠的per2基因以后，脂肪分化與堆積明顯增多。另外也有研究指出，DEC1也可以通過(guò)抑制PPARγ的表達(dá)來(lái)減少脂肪的生成[2]。DEC1和DEC2還可以抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-c1（SREBP-1c）的轉(zhuǎn)錄從而抑制脂肪在肝內(nèi)形成。REVERBα通過(guò)調(diào)控胰島素誘導(dǎo)因子2（insulin-induced gene 2）來(lái)調(diào)節(jié)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）及其靶基因脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、乙酰輔酶A羧酶α（acetyl-CoA carboxylase alpha，ACCα）的表達(dá)和活性[3]。Guo等研究發(fā)現(xiàn)核心時(shí)鐘基因Bmal1通過(guò)直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路的基因來(lái)抑制脂肪形成。

1.2.2 晝夜節(jié)律調(diào)控脂肪分解基因

脂肪的分解代謝又稱(chēng)為脂肪動(dòng)員。當(dāng)人體處于饑餓或者長(zhǎng)時(shí)間低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，甘油三酯分解為甘油和脂肪酸，甘油轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岫u丙酮并且通過(guò)糖酵解和氧化供能。脂肪酸分解成乙酰CoA，再?gòu)氐籽趸蒀O2和H2O并釋放出大量的能量給予人體供能。脂肪的分解離不開(kāi)兩種酶，激素敏感性酶（hormone-sensitive lipase，HSL）和脂肪組織甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL），HSL主要由脂肪組織分泌，也在胰腺、睪丸、肌肉、腎上腺等組織發(fā)現(xiàn)表達(dá)。它是一種細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪酶，特異性比較弱，能水解甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯和膽甾烯基酯，卻沒(méi)有水解磷脂酶活性。ATGL基因在小鼠脂肪組織中表達(dá)量最高，睪丸、心肌和骨骼肌次之。它主要參與體內(nèi)甘油三酯水解第一步的反應(yīng)，參與脂肪動(dòng)員過(guò)程，能防止脂肪在體內(nèi)的過(guò)度積累，調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育。HSL和ATGL呈現(xiàn)出非常明顯的晝夜節(jié)律振蕩[4]。研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1/CLOCK復(fù)合體能夠經(jīng)過(guò)E-box基序與HSL和ATGL的啟動(dòng)子結(jié)合，從而調(diào)節(jié)脂分解[5]。因此，晝夜節(jié)律對(duì)與脂肪的分解有非常明顯的調(diào)控作用。

1.2.3 晝夜節(jié)律調(diào)控脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)

無(wú)論是脂肪的合成還是分解，都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程同樣也需要多種調(diào)節(jié)因子，比如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FATP4、B族I型清道夫受體（SR-BI）和脂肪酸轉(zhuǎn)移酶（CD36）。這些調(diào)節(jié)因子在脂肪代謝的過(guò)程中起著非常重要的作用。近年來(lái)隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)它們存在晝夜節(jié)律震蕩性。Shigeki與他的團(tuán)隊(duì)通過(guò)敲除小鼠肝細(xì)胞BMAL1基因發(fā)現(xiàn)，脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)基因FABP和CD36的蛋白表達(dá)上調(diào)。另外，Cav2也是脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)的一種蛋白，有報(bào)道表明，時(shí)鐘突變的小鼠的Cav2蛋白也過(guò)度地表達(dá)?？傊畷円构?jié)律調(diào)控著這些脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)因子，當(dāng)發(fā)生紊亂以后，這些因子也會(huì)發(fā)生顯著的變化。

2 ?運(yùn)動(dòng)對(duì)脂代謝以及晝夜節(jié)律的影響

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪代謝的影響

運(yùn)動(dòng)對(duì)于人體有著非常積極的影響，可以增加機(jī)體的基礎(chǔ)代謝，進(jìn)而促進(jìn)脂肪動(dòng)員。運(yùn)動(dòng)還可以抑制脂肪的合成過(guò)程，減少脂肪堆積。另外還可以調(diào)節(jié)脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)，有助于脂肪的消耗。Smith等做了一項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)，招募男女相等數(shù)量肥胖的受試者，進(jìn)行6個(gè)月高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的訓(xùn)練，并通過(guò)肌肉活檢的方式檢測(cè)脂代謝指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，肥胖男女與對(duì)照組相比，脂肪生成因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合1c（SREBP-1c）的含量明顯減少。但是這些研究也有一定的弊端，比如會(huì)受到員工的依從性較差和攝食量等因素的影響。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，Masashi通過(guò)每天120 min的游泳訓(xùn)練對(duì)小鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)小鼠肝內(nèi)的脂肪酸合成酶（FAS）活性顯著降低。還有研究將小鼠分為肥胖組與正常組，造模成功后將給予兩組正常喂食并對(duì)肥胖組進(jìn)行8周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組的FAS與AMPK表達(dá)水平明顯的降低。也有多項(xiàng)證明運(yùn)動(dòng)可以有效地抑制脂肪的合成代謝，從而達(dá)到減脂的效果[5]。運(yùn)動(dòng)可以激活cAMP-PKA通路，增加HSL和ATGL的活性，從而促進(jìn)甘油三酯分解為甘油和脂肪酸。有學(xué)者將大鼠分為運(yùn)動(dòng)后即刻組、運(yùn)動(dòng)后3 h組和運(yùn)動(dòng)后24 h組并用急性運(yùn)動(dòng)方式進(jìn)行干預(yù)。通過(guò)檢測(cè)它們的HSL表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后即刻組的HSL水平最高，運(yùn)動(dòng)后3 h組次之，但是運(yùn)動(dòng)后24 h基本無(wú)變化?？梢?jiàn)急性運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)增強(qiáng)HSL的活性來(lái)促進(jìn)脂肪分解。專(zhuān)家通過(guò)8周的自由跑輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)肥胖大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠的肝臟組織FAS的蛋白表達(dá)降低，同時(shí)附睪脂肪組織和皮下脂肪組織HSL的蛋白表達(dá)水平顯著增加。Takeshi等通過(guò)6周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究大鼠的脂肪的分解情況發(fā)現(xiàn)，附睪脂肪組織的HSL、ATGL和CGI-58等脂肪分解相關(guān)蛋白表達(dá)水平升高。提示有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以提高脂肪水解相關(guān)酶的活性。運(yùn)動(dòng)也可以影響脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)代謝相關(guān)因子，從而降低肥胖以及其他慢性疾病的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)有研究將大鼠分為高脂安靜組和高脂運(yùn)動(dòng)組，運(yùn)動(dòng)組給予10周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)大鼠的肌肉組織CD36表達(dá)水平高于正常大鼠，高脂喂食運(yùn)動(dòng)組的肌肉組織CD36表達(dá)水平較高脂安靜組顯著下降。也有學(xué)者研究[6]，通過(guò)給予大鼠8周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，與上述結(jié)果一致，骨骼肌的CD36表達(dá)水平明顯減少，提示運(yùn)動(dòng)有助于脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜節(jié)律顛倒的影響

自從18世紀(jì)發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律以來(lái)，越來(lái)越多的研究表明晝夜節(jié)律顛倒對(duì)人體產(chǎn)生不利的影響。從宏觀角度來(lái)看，節(jié)律的顛倒會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降、損壞生殖功能、刺激胰島素抵抗、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、肥胖等。從微觀角度看來(lái)，晝夜節(jié)律的顛倒會(huì)導(dǎo)致生物鐘基因的缺失，如BMAL1、CLOCK和NPAS2等。這些基因的缺失可以介導(dǎo)其下游調(diào)控的基因或激素的紊亂，最終危害人體健康。研究表明運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)心率和體溫相位。有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)能夠使人體晝夜節(jié)律的相位延遲，可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜節(jié)律有著積極方面的影響，甚至逆轉(zhuǎn)晝夜節(jié)律顛倒所帶來(lái)的損傷。研究顯示，將有睡眠障礙的老年人分為兩組，分別為中午休息半小時(shí)的小組和晚上進(jìn)行中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的小組。結(jié)果兩組老人的晚上喚醒率和睡眠質(zhì)量顯著地提高了。這表明運(yùn)動(dòng)與午休都可以獲得同樣的效果。運(yùn)動(dòng)對(duì)褪黑素的影響也非常顯著，Yujiro等人讓15名受試者提前8 h睡眠，實(shí)驗(yàn)持續(xù)12天，同時(shí)一天2次自行車(chē)運(yùn)動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠使受試者的褪黑素重新回歸同步水平。對(duì)于骨骼肌，也有研究表明，通過(guò)敲除clock時(shí)鐘基因，發(fā)現(xiàn)小鼠的過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-脂肪共激活因子1（PGC-1）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平下降，并且線粒體含量減少，因此運(yùn)動(dòng)耐力也降低。之后通過(guò)耐力運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PGC-1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子均有改善，運(yùn)動(dòng)耐力也有顯著的提高。Schroeder等研究人員移除小鼠的血管活性腸肽，這種神經(jīng)遞質(zhì)缺失會(huì)引起心率與體溫的異常以及生物鐘基因per減少。他們通過(guò)轉(zhuǎn)輪的方式使小鼠運(yùn)動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以增加per的表達(dá)。節(jié)律的紊亂也會(huì)從多方面地促進(jìn)脂肪代謝的異常，有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)脂肪堆積和減少肥胖的發(fā)生。

2.3 運(yùn)動(dòng)改善倒班工人脂代謝異常

倒班的工作人員，比如護(hù)士、地鐵工人和城市清潔工等經(jīng)常在夜間工作的人群，肥胖發(fā)生率較一般工作者要高很多。而運(yùn)動(dòng)可以改善血脂、降低體成分和減少內(nèi)臟脂肪。Lim和他的團(tuán)隊(duì)招募30名倒班工人進(jìn)行一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，以每天30 min的間歇運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)。10周后對(duì)比他們實(shí)驗(yàn)前后的血脂水平發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以有效地降低倒班工人的血脂水平，同時(shí)他們的身體成分也較運(yùn)動(dòng)前有所改善。也有學(xué)者研究，通過(guò)招募73名賭場(chǎng)工作者并通過(guò)24周的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)他們的腰圍和最大攝氧量顯著性改善。

3 ?結(jié)語(yǔ)

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活也隨之改變，不管是倒班職業(yè)的增多，還是現(xiàn)在的年輕人的夜間活動(dòng)多樣化和平繁化，都會(huì)給機(jī)體帶來(lái)一定的消極影響，肥胖是其中較為具有代表性的一種。運(yùn)動(dòng)可以緩解這種由于晝夜節(jié)律顛倒而導(dǎo)致的脂代謝失衡。但是目前研究大多集聚在宏觀層面，涉及到分子通路層面的研究很少。該文綜述了運(yùn)動(dòng)對(duì)晝夜節(jié)律顛倒與脂肪代謝的影響，并且發(fā)現(xiàn)脂肪合成、分解和轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)基因呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律的震蕩性，一旦節(jié)律受到影響，相關(guān)調(diào)節(jié)酶也隨之而變化。而運(yùn)動(dòng)可以改善血脂異常和減輕體重，逆轉(zhuǎn)上述3個(gè)途徑相關(guān)基因的失衡，延遲晝夜節(jié)律的相位等。因此運(yùn)動(dòng)是否可以作為對(duì)晝夜節(jié)律顛倒人群最佳干預(yù)手段引發(fā)了很多學(xué)者的思考。

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