藥物性肝損傷發(fā)生肝衰竭危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析

胡庭鵬，余澤波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院輸血科 400016)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類化學(xué)藥物、生物制劑、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物等所誘發(fā)的肝損傷[1]。我國(guó)藥物性肝衰竭的發(fā)病率僅次于肝炎病毒引起的肝衰竭[2]。藥物性肝衰竭患者的預(yù)后較差，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)10%的藥物性肝衰竭患者會(huì)死亡或需要肝移植[3-4]。近年來(lái)，如何早期判斷DILI患者的預(yù)后成為熱點(diǎn)。有研究顯示，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分是DILI發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但該研究樣本量及選取分析因素較少[5]。本研究旨在采用病例對(duì)照的方法探討DILI發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)因素和預(yù)后影響因素，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)本院的病歷記錄，篩選在2013年1月至2020年3月出院診斷為DILI和肝衰竭的住院患者。然后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終選出DILI發(fā)生肝衰竭患者66例納入肝衰竭組，篩選出DILI未發(fā)生肝衰竭的患者502例，剔除與每例肝衰竭組患者非同月住院的患者，對(duì)應(yīng)選擇與肝衰竭組患者住院時(shí)間接近的66例DILI患者納入肝損傷組。納入標(biāo)準(zhǔn)：DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》，肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝衰竭診治指南(2018版)》，肝損傷組滿足DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝衰竭組同時(shí)滿足上述兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：Roussel Ulcaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法(RUCAM)評(píng)分小于3分，具體用藥史不詳?shù)幕颊?。病例篩選流程見圖1。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 方法

詳細(xì)記錄患者的一般信息、用藥情況、既往疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查[白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)，血紅蛋白(Hb)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，堿性磷酸酶(ALP)，總膽紅素(TBil)，肌酐(SCr)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]等可能與DILI預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)。根據(jù)以上資料評(píng)估DILI類型、Child-Turcotte-Pugn(CTP)和MELD評(píng)分，CTP、MELD評(píng)分越高提示患者預(yù)后越差，生存率越低。

1.3 預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈：臨床癥狀消失、肝功能恢復(fù)至正常水平；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀明顯緩解，轉(zhuǎn)氨酶或TBil下降大于50%；無(wú)效：臨床癥狀及肝功能無(wú)改善或加重；未達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)而自動(dòng)出院；死亡。治愈和好轉(zhuǎn)均視為有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

肝衰竭組66例，男33例，女33例，平均年齡(47.4±14.81)歲，其中治療好轉(zhuǎn)32例(48.48%)，無(wú)效34例(51.52%)，死亡17例(25.76%)。肝損傷組66例，男28例，女38例，平均年齡(47.0±14.40)歲，均治療好轉(zhuǎn)出院。

2.2 用藥情況及臨床分型

肝衰竭組前3類藥物依次是抗結(jié)核藥(42.42%)、中草藥/中成藥(40.91%)、感冒藥(10.61%)，其他藥物為6.06%；其中肝細(xì)胞損傷型占57.58%，膽汁淤積型占4.54%，混合型占10.61%，肝臟生化學(xué)異常占27.27%。肝損傷組前3類藥物依次是中草藥/中成藥(57.58%)、抗結(jié)核藥(13.64%)、感冒藥(9.09%)，其他藥物為19.69%；其中肝細(xì)胞損傷型占60.61%，膽汁淤積型占1.52%，混合型占13.64%，肝臟生化學(xué)異常占24.24%。

2.3 發(fā)生肝衰竭危險(xiǎn)因素分析

對(duì)肝衰竭組和肝損傷組的一般資料、基礎(chǔ)疾病、藥物種類(感冒藥及其他藥物占比較少，故未納入分析)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示合并乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)、飲酒史、抗結(jié)核藥在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而年齡，性別，合并高血壓、糖尿病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病及DILI臨床類型在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后評(píng)分的單因素分析顯示肝衰竭組Hb、PLT、空腹血糖、清蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)低于肝損傷組，而肝衰竭組WBC、血氨、TBil、AST、AST/ALT、INR、CTP評(píng)分、MELD評(píng)分高于肝損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。體重指數(shù)、ALT、ALP、肌酐、尿素氮等指標(biāo)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2?；趩我蛩胤治鼋Y(jié)果，除外肝功能、凝血功能等本身可以反映肝損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，最終將乙肝、飲酒史、抗結(jié)核藥、WBC、Hb、PLT、空腹血糖納入多因素logistics回歸分析，結(jié)果顯示乙肝基礎(chǔ)疾病、WBC升高、Hb及PLT減少為肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表1 肝衰竭組和肝損傷組臨床特點(diǎn)單因素分析(n=66)

表2 肝衰竭組和肝損傷組實(shí)驗(yàn)室檢查和預(yù)后評(píng)分單因素分析(n=66)

表3 DILI發(fā)生肝衰竭logistics回歸分析

2.4 肝衰竭預(yù)后影響因素分析

對(duì)好轉(zhuǎn)組和無(wú)效組的一般臨床特征、基礎(chǔ)疾病、藥物種類進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示年齡，性別，飲酒史，藥物種類，DILI臨床類型，合并乙肝、高血壓、糖尿病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后評(píng)分的單因素分析顯示無(wú)效組Hb、清蛋白、ALT、PTA低于好轉(zhuǎn)組，而TBil、INR、AST/ALT、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分高于好轉(zhuǎn)租，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。WBC、PLT、體重指數(shù)、空腹血糖、血氨、乳酸、AST、ALP、GGT、肌酐、尿素氮在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5?；趩我蛩胤治鼋Y(jié)果，結(jié)合專業(yè)知識(shí)充分考量，最終將Hb、清蛋白、AST/ALT、TBil、PTA、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分納入多因素logistics回歸分析，結(jié)果顯示高CTP評(píng)分、低PTA是藥物性肝衰竭預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表6。

表4 好轉(zhuǎn)組和無(wú)效組臨床特點(diǎn)單因素分析

表5 好轉(zhuǎn)組和無(wú)效組實(shí)驗(yàn)室檢查和預(yù)后評(píng)分單因素分析

表6 藥物性肝衰竭預(yù)后影響因素logistics回歸分析

3 討 論

本研究搜集了2013年1月至2020年3月本院藥物性肝衰竭患者66例，與66例DILI患者進(jìn)行對(duì)比分析。兩組患者一般資料顯示肝衰竭組患者男女比例為50%，肝損傷組女性發(fā)病率稍高于男性，年齡均以中老年人為主，肝損傷類型均表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型為主，其次為混合型、膽汁淤積型，與文獻(xiàn)[7-12]研究無(wú)明顯差異。我國(guó)肺結(jié)核發(fā)病率較高，由于抗結(jié)核多藥聯(lián)合治療、耐藥結(jié)核的出現(xiàn)及再用藥，抗結(jié)核藥成為DILI常見原因之一[13-14]。本研究中患者DILI病因以抗結(jié)核藥和中藥為主，甚至中藥比例偏高，可能與近年來(lái)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展及人民對(duì)養(yǎng)生保健的重視，中草藥用量日益增加有關(guān)[15]。

肝臟是人體最大的代謝器官，肝功能不全晚期時(shí)，對(duì)應(yīng)的合成、分解、代謝、排泄等功能受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致血糖、血氨代謝異常，清蛋白、凝血因子合成不足，膽紅素轉(zhuǎn)化和排泄受阻，臨床表現(xiàn)為黃疸、出血、腹腔積液、肝性腦病等表現(xiàn)[16]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，反映肝功能的指標(biāo)在兩組間有明顯差異，與既往研究一致[7,10,12]。多因素logistics回歸分析顯示，合并乙肝、WBC升高、Hb降低、PLT減少為DILI發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄧蘭等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝表面抗原陽(yáng)性患者中，藥物引起重型肝炎的發(fā)病率高于抗原陰性患者。本研究乙肝基礎(chǔ)病包含乙肝所有臨床類型，同樣提示乙肝增加DILI發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，這表明乙肝患者要更加警惕DILI的發(fā)生，早預(yù)防，早治療。本研究肝衰竭組和肝損傷組的WBC、Hb、PLT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并為發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示DILI住院患者出現(xiàn)WBC升高，有貧血、PLT減少傾向時(shí)，可能導(dǎo)致發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)升高，因此，需要臨床醫(yī)師更加重視住院DILI患者血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。

藥物性肝衰竭患者預(yù)后差，本研究顯示51.52%藥物性肝衰竭患者預(yù)后不良，死亡占25.76%，與既往研究大致相同[18]。CTP評(píng)分和MELD評(píng)分是目前常用的評(píng)估肝衰竭預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)，相比MELD評(píng)分，CTP評(píng)分包含了對(duì)肝性腦病、腹腔積液等肝硬化并發(fā)癥的評(píng)估[19]。本研究單因素分析顯示CTP和MELD評(píng)分在好轉(zhuǎn)組和無(wú)效組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。將CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、PTA、清蛋白等納入多因素logistics回歸分析顯示，高CTP評(píng)分、低PTA是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說(shuō)明合并肝性腦病、腹腔積液等肝硬化并發(fā)癥，凝血功能明顯異常對(duì)預(yù)測(cè)藥物性肝衰竭患者預(yù)后判斷更有幫助。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，藥物性肝衰竭患者并發(fā)癥大于或等于2個(gè)對(duì)預(yù)后有影響[20]；在老年DILI患者中，入院首次INR水平可較好的預(yù)測(cè)肝衰竭的發(fā)生[21]。有研究結(jié)果表明，存在感染、肝腎綜合征、腹腔積液、肝性腦病等并發(fā)癥及凝血功能明顯異常，藥物性肝衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。本研究結(jié)果顯示，CTP評(píng)分對(duì)藥物性肝衰竭預(yù)后評(píng)估意義更大，但由于其分級(jí)狹窄，并使用了腹腔積液、肝性腦病等主觀性指標(biāo)，存在不精確性，導(dǎo)致部分患者CTP分值相近，預(yù)后相差較大。因此，建立藥物性肝衰竭新預(yù)后模型迫在眉睫。

綜上所述，DILI發(fā)生肝衰竭存在多種危險(xiǎn)因素，值得臨床給予關(guān)注。對(duì)發(fā)生DILI的患者應(yīng)積極防治感染，糾正貧血。PLT減少的患者要防止失血，達(dá)到輸血指征時(shí)，應(yīng)及時(shí)予以成分血輸注，延緩病情進(jìn)展。乙肝患者使用抗結(jié)核藥、中藥等高風(fēng)險(xiǎn)肝損傷藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)。藥物性肝衰竭患者預(yù)后差，尤其是出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥和凝血功能明顯異常的患者。因此，早期判斷患者預(yù)后和控制相關(guān)危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

本研究不足之處：(1)對(duì)危險(xiǎn)因素的探討存在一定的選擇偏倚；(2)且未能隨訪自動(dòng)出院患者預(yù)后情況；(3)未具體分析乙肝不同臨床類型對(duì)結(jié)果的影響。期待有更多多中心、大樣本前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步探討藥物性肝衰竭相關(guān)危險(xiǎn)因素和預(yù)后因素，為臨床實(shí)踐提供參考。