枳殼煮散聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病肝郁氣滯型

崔曉敬，朱云霞，趙春梅，王 君，武 劍，張志強(qiáng)*，王志軍

（1.廊坊市中醫(yī)院心內(nèi)科，河北 廊坊 065000；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）指由于冠狀動(dòng)脈硬化和/或功能性冠狀動(dòng)脈痙攣使血管腔狹窄或阻塞，發(fā)生冠狀循環(huán)障礙，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病[1]。及時(shí)改善脂代謝是控制冠心病的重要措施[2]。阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，可抑制內(nèi)源性膽固醇調(diào)節(jié)血脂水平，同時(shí)具有獨(dú)立于調(diào)脂功能的抗炎作用，可通過降脂、抗炎和減少心肌凋亡等多種途徑減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。中醫(yī)藥在辨證論治基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療更具有優(yōu)勢[4]。中醫(yī)將冠心病歸屬于“胸痹”“心痛”等范疇，認(rèn)為冠心病的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。中醫(yī)理論認(rèn)為，肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不暢可影響經(jīng)脈運(yùn)行，臨床也常見患者以胸悶憋氣等氣滯表現(xiàn)為主，而無氣短、乏力、自汗、舌淡、脈結(jié)代等氣虛之象，肝郁氣滯為其主要病機(jī)，但較少見相關(guān)證型中西醫(yī)結(jié)合治療的報(bào)道[5]。本研究觀察枳殼煮散聯(lián)合阿托伐他汀治療肝郁氣滯型冠心病的臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月－2018 年12 月在我院就診的134 例冠心病患者作為研究對(duì)象，采用簡單隨機(jī)化法分為觀察組與對(duì)照組，各67 例。觀察組，男43 例，女24 例；年齡53～75 歲，平均（66.32±7.08）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.8～28.9 kg/m2，平均（24.32±3.14）kg/m2；病程1.8～8.3 年，平均（3.91±1.74）年；合并高血壓41 例，糖尿病34 例。對(duì)照組，男46 例，女21 例；年齡55～75 歲，平均（67.08±6.82）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.4～29.3 kg/m2，平均（24.58±3.08）kg/m2；病程1.6～8.8 年，平均（4.02±1.87）年。2 組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、合并疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國心血管病預(yù)防指南（2017）》[6]中冠心病穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]對(duì)肝郁氣滯的分型標(biāo)準(zhǔn)：心絞痛發(fā)作頻繁，伴胸悶、憋氣、胸脅脹痛或攻痛，每因精神刺激而誘發(fā)或加劇，舌淡苔薄，脈沉弦。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡40～75 歲，性別不限；2）近6 個(gè)月內(nèi)未發(fā)生過心肌梗死；3）依從性良好，可配合研究；4）對(duì)研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并惡性腫瘤者、嚴(yán)重肝腎功能異常者；2）心肌炎、瓣膜炎等器質(zhì)性心臟疾病者；3）合并心臟破裂、心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥者；4）合并主動(dòng)脈夾層、主動(dòng)脈瘤等外周血管閉塞性疾病者；5）對(duì)研究所用藥物過敏者；6）嚴(yán)重精神疾病及認(rèn)知功能障礙者。

1.4 治療方法 對(duì)照組入組后完善相關(guān)檢查，予健康宣教、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，口服單硝酸異山梨酯膠囊擴(kuò)張冠狀小動(dòng)脈，給予阿司匹林腸溶片抗血小板治療，予降壓、降糖等對(duì)照處理，同時(shí)予阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg）20 mg 口服，每日1 次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予枳殼煮散加減治療，方藥組成：枳殼9 g，川芎10 g，桔梗6 g，細(xì)辛3 g，防風(fēng)10 g，葛根30 g，甘草6 g。加減：兼有血瘀者，加丹參20 g，炒山梔子10 g；氣郁化火者，加炒山梔子10 g，牡丹皮12 g，黃芩10 g；火熱傷陰者，加生地黃20 g，百合30 g，麥冬15 g；肝氣犯胃者加代赭石30 g，陳皮10 g，半夏10 g；肝脾不和者，加白術(shù)15 g，茯苓15 g，陳皮10 g。水煎至200 mL，早晚2 次溫服。2 組均以4 周為1 個(gè)療程，均治療2 個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]擬定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心絞痛等主要癥狀消失或顯著好轉(zhuǎn)，心電圖恢復(fù)至正常心電圖或達(dá)到大致正常心電圖；有效：心絞痛等癥狀較前明顯減輕，心電圖明顯好轉(zhuǎn)但未達(dá)大致正常心電圖水平；無效：心絞痛等癥狀較前無改善，心電圖與治療前基本持平；加重：心絞痛等主要癥狀和心電圖均較治療前顯著加重。有效率為顯效加有效患者所占百分比。

1.5.2 中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》內(nèi)容，選擇胸痛、胸悶、憋氣、胸脅脹痛、舌、苔、脈等癥狀，胸痛、胸悶、憋氣、胸脅脹痛根據(jù)癥狀從輕到重得分0～3 分，舌、苔、脈等以有和無定義為1分和0分，原始總得分轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)分，標(biāo)準(zhǔn)分=實(shí)際原始分/理論最高原始分×100，得分越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前后抽取2 組空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血NLRP3、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素18（IL-18）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，均嚴(yán)格按照說明書操作。

1.5.4 不良反應(yīng) 觀察2 組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較（n=67） 例

2.2 2 組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表2。

表2 2 組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（，n =67）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（，n =67）分

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組治療前后NLRP3、sICAM 及炎癥因子水平比較 見表3。

表3 2 組治療前后NLRP3、sICAM 及炎癥因子水平比較（，n =67）

表3 2 組治療前后NLRP3、sICAM 及炎癥因子水平比較（，n =67）

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.4 2 組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比較 見表4。

表4 2 組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比較（，n =67） （mmol/L）

表4 2 組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比較（，n =67） （mmol/L）

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2 組用藥過程中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，治療前后血、尿、便常規(guī)和肝腎功能無明顯異常。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是急性冠脈綜合征、穩(wěn)定性心絞痛等冠心病的病理基礎(chǔ)，其中膽固醇沉積刺激進(jìn)行性巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的炎性反應(yīng)占主導(dǎo)地位。動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，動(dòng)脈粥壁動(dòng)脈粥樣硬化的形成以單核細(xì)胞浸潤為特征，循環(huán)單核細(xì)胞黏附在激活的內(nèi)皮細(xì)胞上，然后通過內(nèi)皮細(xì)胞連接處浸潤到血管壁，形成損傷性巨噬細(xì)胞，進(jìn)而決定性地參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和惡化[9]。循環(huán)單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮表面是一系列細(xì)胞黏附分子如ICAM-1 表達(dá)介導(dǎo)的，正常情況下血清中sICAM-1 水平非常低，存在動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，sICAM-1 顯著升高，研究[10-11]認(rèn)為sICAM-1 水平是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測因子。炎性細(xì)胞因子的分泌可改變內(nèi)皮功能、血管平滑肌細(xì)胞的增殖、膠原降解和血栓形成，炎性小體在對(duì)感染性微生物和來自宿主蛋白質(zhì)的分子做出反應(yīng)時(shí)形成，是一種含有多種蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)大分子蛋白復(fù)合物，NLRP3炎癥小體是研究較多的炎癥小體之一，參與無菌炎癥過程[12]。目前NLRP3 形成的機(jī)制尚未完全闡明，多種外源性和內(nèi)源性刺激都可激活NLRP3 炎癥小體，NLRP3 激活可調(diào)節(jié)Caspase-1 激活，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子如IL-1β 和IL-18 等產(chǎn)生。臨床研究[13]顯示，冠心病患者IL-1β 和IL-18 水平升高與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。NLRP3 炎癥小體被認(rèn)為是心肌梗死的重要因素。研究[14]顯示，抑制NLRP3 炎癥小體可限制小鼠心肌缺血再灌注后炎癥損傷。因此NLRP3 炎癥小體和相關(guān)IL-1、IL-18 被認(rèn)為是常規(guī)心血管風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物。CRP 作為重要炎癥介質(zhì)，能夠通過激活內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)粥樣硬化的炎癥成分直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程。研究[15]顯示，與非冠心病患者比較，冠心病患者CRP、NLRP3 炎癥小體及下游因子IL-1β、IL-18 水平均顯著升高，患者血清CRP 與IL-1β、IL-18水平呈正相關(guān)，這些研究結(jié)果提示炎癥反應(yīng)是冠心病患者冠脈閉塞的重要機(jī)制。阿托伐他汀是治療高血脂和冠心病的重要藥物，研究[16]顯示，阿托伐他汀具有穩(wěn)定和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的效果，并有獨(dú)立于調(diào)脂的抗炎作用，其抗炎作用可能涉及抑制NLRP3小體。雖然阿托伐他汀治療冠心病的效果已經(jīng)得到眾多研究報(bào)道，但阿托伐他汀長期服用可導(dǎo)致消化系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等不良反應(yīng)。中醫(yī)治療冠心病在改善患者癥狀和逆轉(zhuǎn)病理過程方面均顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)無“冠心病”病名，《素問·臟氣法時(shí)論》曰：“心痛者，胸中痛，脅支滿，膺背肩胛間痛。”《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》云：“胸病之為病，喘息咳唾，胸病痛，短氣?！币虼伺R床一般將冠心病歸于“心痛”“胸痹”等范疇?！端貑枴け哉撈吩唬骸?心痹者，脈不通”“痹……在于脈則血凝而不流。”《素問·脈要精微論》云：“脈者，血之府也，……澀則心痛?！泵鞔_提出了心痛是因?yàn)椤把涣鳌?。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘀血的產(chǎn)生與氣的功能失常有密切關(guān)系，根據(jù)中醫(yī)氣生血、氣行血和氣攝血的理論，冠心病中瘀血的產(chǎn)生無外乎氣滯血瘀和氣虛血瘀，雖然臨床研究[17-19]顯示冠心病中醫(yī)辨證以虛證為主，但仍有接近30%的患者屬于氣滯證型，需要引起臨床關(guān)注。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝藏血，以疏泄條達(dá)為用，情緒緊張或暴怒傷肝，肝氣郁結(jié)，疏泄失司，氣郁化火，可出現(xiàn)肝陽亢盛，肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不暢可直接影響經(jīng)脈運(yùn)行出現(xiàn)血瘀，血滯脈中，脈絡(luò)不利，氣血運(yùn)行閉阻，心失所養(yǎng)，則證見胸痛。氣血運(yùn)行不暢也會(huì)影響自身對(duì)痰濁的清除能力，加重經(jīng)脈瘀滯的改變?，F(xiàn)代研究[20]顯示，過度緊張或憂愁思慮，可影響神經(jīng)體液系統(tǒng)，促使內(nèi)源性兒茶酚胺生成過多，誘導(dǎo)血小板聚集，便于血栓形成；脂質(zhì)代謝紊亂，血漿總膽固醇升高，高密度脂蛋白下降，便于脂質(zhì)在血管壁沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，這些可以部分解釋肝郁氣滯所致冠心病的機(jī)理。

枳殼煮散源自《普濟(jì)本事方》，是治療悲哀煩惱傷肝氣的良方，《普濟(jì)本事方》解釋為：枳殼氣味苦寒，入足太陰；細(xì)辛氣味辛溫，入足少陰；桔梗氣味苦辛平，入手太陰；防風(fēng)氣味辛甘微溫，入足太陽；川芎氣味辛溫，入足少陽、厥陰；葛根氣味辛甘平，入足陽明；甘草氣味甘平，入足太陰，能緩藥之性。此由肝氣不舒，故用苦降升散之藥，再佐以甘緩，使升降不致偏勝也，全方共奏疏肝理氣之效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)[21-26]研究顯示，枳殼有效成分枳殼總黃酮可促進(jìn)膽固醇在腸道的排泄從而降低血脂，水提取物可增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性；桔梗有效成分桔?？傇碥站哂休^強(qiáng)降血糖、血脂作用，桔梗皂苷D、桔梗皂苷D3 可通過劑量依賴的方式抑制炎癥因子分泌；防風(fēng)有效成分可保護(hù)LPS 誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)，具有潛在的抗炎價(jià)值；葛根提取物可降低食源性高脂血癥大鼠的血脂水平，減輕脂質(zhì)過氧化程度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展；川芎有效成分可抑制Fpn1 敲除誘導(dǎo)的炎癥因子升高，抑制NLRP3/NK-κB-I L-1β 途徑是其重要作用機(jī)制；細(xì)辛有效成分可激活A(yù)KT1 蛋白保護(hù)線菌，同時(shí)可通過單獨(dú)抑制炎癥反應(yīng)，減緩炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的冠脈粥樣硬化。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對(duì)照組，且血脂（LDL-C、HDL-C、TC、TG）、炎癥指標(biāo)（NLRP3、sICAM、CRP、IL-1β、IL-18）和中醫(yī)癥狀積分改善狀況均優(yōu)于對(duì)照組，2 組均未見明顯不良反應(yīng)。本研究結(jié)果提示，枳殼煮散聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病可改善炎癥反應(yīng)程度，減輕動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，改善中醫(yī)癥狀積分，提高臨床有效率，安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。