替諾福韋行HBV母嬰阻斷停藥后的臨床觀察

高東奔，袁銳坤，葉志明，張東常，宋茂舟，于海華

（東莞市東部中心醫(yī)院 感染科，廣東 東莞 523560）

0 引言

2016 年WHO提出“2030年消滅病毒性肝炎的威脅”的戰(zhàn)略目標。乙型肝炎病毒（HBV）經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播[1]。其中，母嬰傳播是我國HBV感染的主要傳播途徑，而慢性HBV感染的育齡女性是HBV母嬰傳播的重要傳染源[2]。數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果表明[3]：對乙肝表面抗原陽性的母親的新生兒聯(lián)合接種乙肝疫苗和免疫球蛋白，90.0%以上可阻斷成功。但是，仍有5%-10%新生兒感染HBV，對高病毒載量孕婦，新生兒感染HBV的感染達30.0%。因此，積極有效的乙肝母嬰阻斷成為當前研究的熱點[4]。2019年我國乙肝防治指南指出，血清HBVDNA高水平是母嬰傳播的高危險因素，妊娠中后期對于HBVDNA＞2×105IU/mL建議在于患者充分溝通基礎上，于妊娠第24-28周進行抗病毒治療，應用替諾福韋（TDF）治療，藥物能迅速降低HBVDNA載量，能降低HBV母嬰傳播率[5]。但是，臨床上患者母嬰阻斷后停藥時間缺乏統(tǒng)一的標準。因此，本研究以乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）均陽性，且HBVDNA＞2×105IU/mL的HBV孕婦為對象，探討替諾福韋行HBV母嬰阻斷停藥后的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選擇2017年2月至2021年2月乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）均陽性，且HBVDNA＞2×105IU/mL的HBV孕婦102例作為對象，均給予替諾福韋強效抗病毒治療，根據(jù)患者停藥時間分為分娩時停藥組和分娩后12周停藥組。分娩時停藥組51例，年齡為20～42歲，平均（31.59±5.61）歲；患者中，乙型肝炎家族史21例，分娩史15例；分娩后12周停藥組51例，年齡為21～43歲，平均（31.71±5.64）歲；患者中，乙型肝炎家族史20例，分娩史17例。兩組患者一般資料對比，差異有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性

1.2 納入、排除標準。納入標準：①均為孕檢產(chǎn)檢中HBsAg、HBeAg均陽性、ALT正常孕婦；②均行替諾福韋母嬰阻斷治療（均于24～28周自愿抗病毒治療），均無藥物過敏史；③具有完整的基線及隨訪資料。排除標準：①既往有抗病毒治療史；②伴有肝功能不全、肝硬化及原發(fā)性肝癌者；③胎兒生物學父親具有HBV感染、精神異常者。

1.3 方法。①治療方法。對所有入組孕婦均于24～28周開始服用替諾福韋酯治療，每次取替諾福韋酯（葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字：H20153090，規(guī)格：300 mg）300 mg，口服，每天一次；根據(jù)患者停藥時間分為分娩時停藥組和分娩后12周停藥組；②停藥后ALT升高定義。高于1倍正常上限值（ULN），但是小于2倍ULN視為輕度升高；對于高于2倍ULN，但是小于10倍ULN視為中度升高；ALT升高到ULN10倍或更多倍視為重度升高[6]。

1.4 觀察指標。①HBVDNA及ALT水平。比較兩組停藥后分娩時、停藥時、停藥后4周、停藥后12周的HBVDNA載量（瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Light.cycler480實時熒光定量PCR儀，試劑為中山大學達安基因公司生產(chǎn)，試劑盒靈敏度為1×103 copies/mL，檢測下限為l×102IU/mL，檢測靈敏度＜500 copies/mL，陰性：結果＜1×103 copies/mL）、ALT（采用全自動生化分析儀測定）水平；②統(tǒng)計再次抗病毒治療人數(shù)及ALT自行恢復正常人數(shù)。記錄兩組再次抗病毒治療及ALT自行恢復正常人數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學分析。采用SPSS 24.0軟件處理，計數(shù)資料行χ2檢驗，采用n（%）表示，計量資料行t檢驗，采用（±s）表示，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組HBVDNA水平比較。分娩后12周停藥組和分娩時停藥組基線水平、分娩時及停藥后12周HBVDNA水平無統(tǒng)計意義（P＞0.05）；分娩后12周停藥組停藥是、停藥后4周HBVDNA水平低于分娩時停藥組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組HBVDNA水平比較（log10IU/mL）

2.2 兩組ALT特點比較。兩組ALT升高、ALT升高出現(xiàn)時間、ALT升高最高值及中度ALT升高病例數(shù)比較無統(tǒng)計意義（P＞0.05），但是，分娩時停藥組更容易引起ALT輕度升高，均處于輕度范圍，而分娩后12周停藥組升高不明顯。見表2。

表2 兩組ALT特點比較

2.3 兩組再次抗病毒治療人數(shù)及ALT自行恢復人數(shù)比較。分娩后12周停藥組與分娩時停藥組再次抗病毒治療人數(shù)、ALT自行恢復正常人數(shù)無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組再次抗病毒治療人數(shù)及ALT自行恢復人數(shù)比較[n（%）]

3 討論

目前，國內外乙型肝炎防治指南對于孕期抗病毒治療阻斷母嬰傳播后停藥時機推薦意見存在差異[7]。歐洲肝病學會和美國肝病學會III建議分娩到產(chǎn)后12周停藥，而英國國立優(yōu)質衛(wèi)生和保健研究所則建議產(chǎn)后4～12周停藥[8-9]。本研究中分娩后12周停藥組和分娩時停藥組基線水平、分娩時及停藥后12周HBVDNA水平無統(tǒng)計意義（P＞0.05）；分娩后12周停藥組停藥是、停藥后4周HBVDNA水平低于分娩時停藥組（P＜0.05），從本研究結果看出，產(chǎn)婦分娩后12周停藥能降低停藥時HBVDNA水平。既往研究表明[10]：孕婦高載量HBVDNA是聯(lián)合免疫預防HBV母嬰傳播識別的重要原因。而替諾福韋則能迅速降低HBVDNA載量，且孕期使用替諾福韋能有效降低HBV母嬰傳播率[11-12]。國內學者研究表明[13]：產(chǎn)婦分娩時即停藥會引起HBsAg陽性產(chǎn)婦喪失母乳喂養(yǎng)機會。本研究中，兩組ALT升高、ALT升高出現(xiàn)時間、ALT升高最高值及中度ALT升高病例數(shù)比較無統(tǒng)計意義（P＞0.05），但是，分娩時停藥組更容易引起ALT輕度升高，且其均處于輕度范圍，而分娩后12周停藥組升高不明顯。分娩后12周停藥組與分娩時停藥組再次抗病毒治療人數(shù)、ALT自行恢復正常人數(shù)無統(tǒng)計意義（P＞0.05），說明替諾福韋用于HBV母嬰阻斷中兩組停藥安全性一致。

綜上所述，替諾福韋用于HBV母嬰阻斷中效果理想，且患者分娩時停藥于分娩后12周停藥效果無明顯差異，能避免藥物暴露，藥物安全性較高，均不會對孕產(chǎn)婦健康產(chǎn)生影響。